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可获Ⅱ类继续教育学分
本文刊于：中华心血管病杂志,,48(08):-
作者：徐碧荷张萍
单位：清华大学医院清华大学临床医学院
摘要
儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）是遗传性心律失常的一种，临床表现为运动或情绪激动时诱发双向或多形性室性心动过速，导致晕厥或心原性猝死。目前已经发现与之相关的5种突变基因，基因突变增加舒张期钙离子释放至细胞质内，局部形成钙火花，引起延迟后除级，引发心律失常。CPVT治疗的一线用药为β受体阻滞剂，氟卡尼可作为辅助用药，高危人群可选择埋藏式心律转复除颤器（ICD）、左心交感神经结切除（LCSD）及导管射频消融（RFCA）等手术器械治疗，基因治疗仍在研究中，有望提供新的有效治疗手段。儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia，CPVT）是一种潜在致死性遗传性心律失常疾病，好发于儿童，平均首次发病年龄为7~9岁［1］。目前估计CPVT的全球发病率约为1/，发病机制主要涉及编码Ca2+调节蛋白的基因突变引起心肌细胞内Ca2+的异常释放，导致延迟后除极。临床表现为运动或情绪激动等可诱发双向或多形性室性心动过速，进而引起晕厥甚至心原性猝死；超声心动图显示心脏结构正常［2］。目前治疗CPVT的一线用药为β受体阻滞剂，高危患者可选择手术治疗。但CPVT的病死率仍较高。有研究显示，在尸检阴性的不明原因猝死患者中，15%可能归因于CPVT［3］。提高对CPVT的认识和优化治疗对于预防心原性猝死具有重要意义。
一、CPVT的遗传学发病机制自年Priori报道了RyR2（Ryanodinereceptor2）基因突变引起CPVT，对CPVT突变基因的筛查及发病机制的探索逐步深入，目前已发现5种CPVT相关的致病基因。
1.RyR2基因突变：在CPVT基因突变的分类中，RyR2基因突变最为多见，约占50%~60%。RyR2以同型四聚体的形式位于肌浆网上，中间形成Ca2+通道［4］，其编码基因含有个外显子。
RyR2基因突变引起CPVT的机制尚不明确。RyR2发生改变的部位主要在其N端、中间段［钙通道稳定蛋白2（即FKBP12.6）结合部位］以及C端。为揭露RyR2基因突变的致病机制，多项研究对不同突变位点进行了功能检测。年Wehrens等［5］首次在小鼠中进行了RyR2的RC突变的功能学检测（对应人RyR2的RC突变），提出该突变降低了FKBP12.6调节蛋白与RyR2连接的能力，从而引发CPVT，并在杂合基因敲除FKBP12.6的鼠模型上得到证实。但年Jiang等［6］认为RyR2高活性使心肌舒张期Ca2+漏出，导致肌质网（sarcoplasmicreticulum，SR）内钙超载（storeoverload-inducedCa2+release，SOICR）进而引起延迟后除极、诱发室性心律失常。年Xu等［7］在RyR2的RS位点突变鼠模型中观察到，RyR2域间的相互作用减弱，钙调蛋白（calmodulin，CaM）与RyR2间的结合能力降低，引起自发的Ca2+渗漏，导致心律失常。年Liu等［8］认为GC突变致使RyR2的N端结构破坏，使其对胞质及SR内Ca2+敏感性增加，降低SOICR阈值。年Acimovic等［9］通过诱导多能干细胞（inducedpluripotentstemcell，iPSC）建立心肌细胞模型，对RyR2的DA位点突变进行功能验证，发现转录后RyR2的三维结构改变，使结合蛋白包括蛋白磷酸酶2A（proteinphosphatase2A，PP2A）和钙通道稳定蛋白减少，引起舒张期Ca2+渗漏。
2.集钙蛋白（Calsequestrin，CASQ2）基因突变：CASQ2是第2个被认为与CPVT相关的致病基因，其突变比例约占3%~5%。CASQ2基因位于1号染色体p12.2~p11，全长约个核苷酸，共11个外显子，编码由个氨基酸构成的Ca2+结合蛋白。CASQ2蛋白是肌浆网内主要的Ca2+储存蛋白，通过三合蛋白（triadin，TRDN）和接头蛋白（junctin）与RyR2形成复合物，调控着肌浆网内Ca2+的释放［10］。
年Lahat等［11］报道了常染色体隐性遗传的CPVT。年Viatchenko-Karpinski等［12］开展了DH突变的功能研究，提出DH突变通过降低肌浆网储备Ca2+的能力，改变通道复合物对Ca2+的反应性，干扰了Ca2+诱导的钙释放（calcium-inducedcalciumrelease，CICR）。年Terentyev等［13］报道R33Q突变影响了CASQ2与RyR2的相互作用，进而干扰SR内Ca2+调控RyR2，引发心律失常。同年diBarletta等［14］报道了G+5X和LH突变引发SR内Ca2+释放和Ca2+含量减低，致使细胞内Ca2+调节异常，从而引发了快速心律失常。年Roux-Buisson等［15］发现内含子c.+5GC同义突变可能通过改变转录后的剪切位点，导致蛋白结构发生变化而致病。
除了纯合突变外，CASQ2也存在复合杂合的突变方式。年diBarletta等［14］报道了首例由CASQ2-G+5X/LH的复合杂合突变引起的CPVT病例。年Josephs等［16］也报道了1例CASQ2-c.CT（p.Gln67*）/c.+1GA的复合杂合突变的引起的CPVT病例，患者儿子携带杂合c.CT突变而无临床症状。年Li等［17］通过对6位临床诊断CPVT的患者进行基因检测，报道了3种CASQ2的复合杂合突变方式，使CASQ2的突变方式得到进一步认识。
3.反式2,3烯酰辅酶A还原酶样蛋白（trans-2,3-enoyl-CoAreductase-likeprotein，TECRL）基因突变：TECRL基因突变也可引发CPVT。年Bhuiyan等［18］在一近亲联姻的阿拉伯家系中发现一个呈常染色体隐性遗传的新的突变基因，定位于4号染色体q13。TECRL基因包含12个外显子，其编码蛋白含个氨基酸，主要表达于心肌和骨骼肌的肌浆网内，参与脂质成分代谢的调控［19］。年Devalla等［20］利用iPSC细胞模型，对比了TECRL的RQ纯合突变、杂合突变及野生型，发现TECRL基因突变（纯合、杂合）均导致细胞舒张期Ca2+浓度增高，钙瞬变振幅降低，并且肌质网内Ca2+储备明显减少；此外，突变组细胞的钙泵SERCA2a和NCX活性降低，表现为钙瞬变消除的时间明显延长，细胞的动作电位时长明显延长，考虑该基因突变可导致临床上CPVT与长QT综合征的重叠，但具体机制尚不明确。年我国学者Xie等［19］报道了一例由TECRL基因突变引起的CPVT，突变位点也同样是RQ。目前尚缺乏关于TECRL基因突变的功能学的深入研究。
4.CaM基因突变：CPVT的第4种亚型与CaM基因突变有关。人类有3种CaM基因，即CALM1、CALM2和CALM3，它们编码同一种CaM。目前，CaM基因突变的致病机制尚无定论。
CaM基因突变可引起RyR2释放Ca2+异常进而引发心律失常。研究发现位于CaM蛋白的C端的CALM1-N97S突变，和位于蛋白N端的CALM1-N53I突变均可抑制SOICR，终止时SR内Ca2+水平降低，从而SR释放Ca2+增加。年Gomez-Hurtado等［21］在1例CPVT患者中检测到CALM3-AV突变，并且通过动物模型阐释该基因突变降低了CaM蛋白C端与Ca2+的结合能力，明显增加钙火花的发生频率。
5.TRDN基因突变：目前认为CPVT的第5种亚型的致病基因为TRDN基因［22］。年Roux-Buisson等［23］对97例临床诊断为CPVT的患者进行基因筛查，发现3例存在TRDN突变，并呈隐性遗传表现。TRDN基因编码的蛋白位于肌浆网膜上，是一种跨膜蛋白，调控Ca2+的储存及释放。既往研究发现TRDN基因突变导致蛋白表达明显下降。电镜检查TRDN-T59R突变小鼠心肌细胞发现肌浆网及横管之间的连接减少，使肌浆网内Ca2+对细胞膜钙电流的负反馈作用减弱，引起肌浆网Ca2+逐渐增多形成钙超载，进一步自发释放Ca2+促发CPVT。年O′Callaghan等［24］报道了1例TRDN基因第3外显子缺失的CPVT患者，但尚无进一步的功能分析。
6.其他：年Tester等［25］对运动引起的双向室性心动过速患者进行突变基因筛查，发现4位临床考虑CPVT的女性患者存在KCNJ2基因突变，提出KCNJ2可能是CPVT的致病基因之一。Kimura等［26］在28例CPVT患者中发现有2例携带了KCNJ2突变，具体的机制仍不清楚。年Mohler等［27］对临床表现为儿茶酚胺诱导的双向室性心动过速的患者进行了基因检测，发现Ank2基因突变。该突变导致其编码蛋白表达水平下降，使与之连接的Na+-K+-ATP酶、钠钙交换体（Na+/Ca2+exchanger，NCX）等蛋白表达水平下降，引起长QT综合征和CPVT等心律失常疾病［28］。
二、CPVT的治疗早期治疗及预防是改善CPVT患者预后及降低死亡率的重要手段，治疗措施包括药物治疗及手术治疗，基因治疗目前尚处于研究阶段。此外，定期随访也十分重要，尤其是青少年患者，在运动方面应给出个体化建议，避免过量的运动引发室性心动过速或晕厥的发作，药物剂量需及时调整。
（一）药物治疗
1.β受体阻滞剂：目前CPVT的药物治疗仍以β受体阻滞剂为一线用药。β受体阻滞剂可在细胞水平上直接拮抗儿茶酚胺，抑制肾上腺素依赖的触发活动。此外β受体阻滞剂可直接抑制RyR2，避免其在肌浆网中Ca2+浓度增高后开放孔道［29］。目前认为在治疗效果上，非选择性β受体阻滞剂要优于选择性β受体阻滞剂，可能与之变时性更强，作用时间更长有关［29］。纳多洛尔作为非选择性长效β受体阻滞剂，在预防性治疗时作为首选用药。纳多洛尔的剂量应在患者可耐受条件下用至最大（1~2mg/d）。在纳多洛尔无法获得的地区，可选择其他非选择性β受体阻滞剂，如普萘洛尔等。然而即便是在使用β受体阻滞剂的过程中，CPVT患者仍会发生心律失常，年发生率约3%~11%。因此在治疗过程中，建议患者规律复查24h动态心电图及运动平板试验，避免发生因治疗依从性差导致的猝死。2.氟卡尼：氟卡尼是Ic类抗心律失常类药物，在部分CPVT患者中可显著减少室性心律失常负荷。目前认为氟卡尼可直接抑制RyR2，并可能对NCX有抑制作用［30］，但具体机制尚不明确。氟卡尼联合β受体阻滞剂可增加预防恶性心律失常作用，且并无明显相关副作用的增加。年Roston等［31］发表了PACES研究结果，该研究对51例联合使用β受体阻滞剂和氟卡尼的CPVT患者进行了平均1.5年的随访，期间未观察到心脏事件。但氟卡尼单药治疗的数据仍较为缺乏，目前国际遗传性心律失常诊治共识［32］已将其作为CPVT的辅助用药，常与β受体阻滞剂联合运用，作为对β受体阻滞剂有禁忌证或治疗效果不佳的患者的补充或替代治疗。
（二）手术治疗
1.置入埋藏式心律转复除颤器（implantablecardioverterdefibrillator，ICD）：ICD主要推荐用于优化药物治疗后仍发生心脏事件的患者，ICD可在心脏骤停患者的救治过程中发挥关键作用，但也有研究显示置入ICD存在多种不良隐患。尤其在青少年患者中，ICD异常放电事件发生率较高。在PACES注册研究中，20%的ICD置入患者发生了ICD相关的电风暴事件［31］。而ICD的异常放电可能引起儿茶酚胺的过量释放而加重症状。文献表明，在CPVT患者中，只有32%的ICD恰当电击能终止室性心律失常，且ICD治疗只对心室颤动有效，对双向/多形室性心动过速几乎无效［33］。年国际遗传学心律失常诊治专家共识建议对于优化药物治疗和（或）左心交感神经切除手术治疗后仍然有晕厥、心原性猝死或双向多形性室速发生的患者，可置入ICD（Ⅰ级推荐）［32］。因此，对于高危患者，应由遗传性心律失常专家与患者及家属充分沟通后共同商议决定是否置入ICD。2.左心交感神经切除（1eftcardiacsympatheticdenervation，LCSD）：在药物治疗不耐受且ICD多次不当放电的患者中，LCSD是另一个可供选择的治疗方式。通过切除交感神经，减少儿茶酚胺的分泌，降低儿茶酚胺在心肌细胞的作用［34］。多项小样本研究证实，LCSD对于药物及ICD治疗效果不满意的患者，有较好的控制心律及控制ICD异常放电的功能。年DeFerrari［35］等对63例行LCSD的CPVT患者进行平均37个月的随访，发现在优化药物治疗基础上，这些患者术后的主要心脏事件（心律失常性晕厥、猝死生还、ICD异常放电）发生率较术前下降68%；而在置入ICD患者中，异常电击发生率降低93%。由此可见，LCSD可降低ICD相关不良事件的发生率。但LCSD医院医疗设备有一定要求，因此其普及与推广仍存在一定的障碍，但就其治疗效果而言，值得进一步发展及推广。3.射频导管消融术（radiofrequencycatheterablation，RFCA)：RFCA可用于治疗部分难治性CPVT，对双向室性早搏点进行射频消融，可减少诱发室颤的触发因素。有报道肺静脉隔离在部分CPVT合并心房颤动患者中有治疗效果［36］。年Kang等［37］研究发现，在RyR2(RC/+）突变的CPVT小鼠模型中，浦肯野细胞比心室肌细胞更易产生异常心律，CPVT可能由浦肯野细胞引发，在其电位处射频消融有助于成功治疗。（三）基因治疗：基因靶向治疗也是目前CPVT治疗研究的热点之一。年Denegri等［38］报道了通过腺病毒载体AAV9向CASQ2基因敲除小鼠重新转染CASQ2基因，可有效提高CASQ2、三合蛋白及接头蛋白等的表达水平，降低异丙肾上腺素诱发的延迟后除极发生频率，减少室性心律失常的发生。年该研究组进一步对CASQ2-R纯合突变的小鼠转染野生型CASQ2，发现蛋白表达和恶性心律失常的发生率均得以改善，且治疗效果可持续1年以上［39］。年该研究组再次发表了靶向沉默RyR2突变基因，可以降低RC突变RyR2蛋白表达水平，提高野生型表达水平，并且降低异丙肾上腺素诱发室性心律失常的发生率［40］。这提示了基因治疗可能的有效性及可行性，或许可为新的治疗方法的产生与发展提供实验基础。三、CPVT在中国的研究情况年袁越团队通过对6例临床诊断CPVT的患者进行基因检测，发现了新的突变位点c._delinsC、c._delACAG和c.+1GA［17］。年李小梅团队总结了11例临床诊断CPVT的儿童患者的临床资料特点，9例患儿曾被误诊，接受β受体阻滞剂后，仍有4例患儿出现晕厥，1例猝死［41］。年张智伟团队对5名接受ICD治疗的CPVT患儿进行随访，最终有2例猝死［42］。这提示了CPVT在我国的诊断和治疗的不足。目前在中国关于CPVT的研究仍偏少，多为病例报道，缺乏大样本的分析和进一步的功能检测，原因可能在于CPVT的发病率较低，以及大部分的临床医师对此疾病的了解程度还不够。
CPVT作为一种遗传性心律失常，往往以家系为单位，发病年龄小，诊断偏晚，首次发病前常常无明显预警，一旦发病，临床后果十分严重，猝死率极高，对社会及家庭造成严重的负担。目前对于CPVT的发病机制研究仍不充分，部分患者基因筛查未能发现相关阳性结果，这提示或许还有未知致病基因，且缺乏突变基因的功能探索。此外对CPVT的防治效果尚未达到令人满意的程度，在优化治疗的基础上，患者的心脏事件发生率仍偏高，因此研究其遗传机制及相应治疗极其重要，目前已不乏基因治疗及干细胞技术的研究。随着研究技术水平进步，相信CPVT患者会在不远的将来得到越来越完善的诊治。
参考文献（略）
思考题（单选）
1.CPVT是由于基因突变引起（）离子释放异常引起的？
A.Na
B.Ca
C.K
D.Mg
2.CPVT的临床特点表现为（）
A.夜间睡眠时出现猝死
B.突发噪音刺激可诱发室性心动过速
C.运动或情绪激动可诱发室性心动过速
D.好发于中老年人群
3.以下基因突变不引起CPVT（）
A.RyR2
B.CASQ2
C.CALM
D.KCNQ1
4.CPVT的药物治疗以（）作为一线用药
A.β受体阻滞剂
B.氟卡尼
C.钙离子拮抗剂
D.胺碘酮
5.关于CPVT的手术器械治疗正确的是（）
A.高危患者评估后可选择ICD置入
B.药物控制不佳者可选择LCSD
C.部分难治性患者RFCA可能有效
D.以上都对
答题方法详见插页
参与方式详细操作流程
本文编辑：佚名
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