早在年，意大利学者Lanelsic曾断言:“心脏疾病可由父母打上深深的烙印并传给下一代。”遗传性心律失常就是这种具有明显家族聚集性的遗传性疾病，是因基因突变而导致离子通道功能障碍，进而发生心脏电活动异常的一类疾病，可表现为多种形式的心律失常，尤其是恶性室性心律失常(如多形性室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速、心室颤动等)或严重缓慢性心律失常(如病窦综合征、房室传导阻滞等)。该类疾病绝大多数为单基因遗传，以常染色体显性遗传最常见。近年来，遗传性心律失常逐渐成为引发心脏性猝死的主要病因之一，对患者、家庭及社会危害极大，必须给予充分重视。遗传性心律失常有着鲜明的特点，如发病率高、猝死年龄轻(多为青少年)、突发性强、致死率高、社会杀伤性大等，但一旦发病就诊后，其诊断与鉴别诊断并非十分困难，而且一旦诊断，其又可治可防。因此，对无器质性遗传性心律失常进行危险分层极有临床意义。
谈到遗传性心律失常研究的开始应该说是以长QT综合征(LongQTsyndrome，LQTS)为研究起点，随后逐渐又认识了像Brugada综合征(Brugadasyndrome.BrS).儿茶酚胺敏感性室性心动过速(CatecholaminergicPolymorphicVentriculartaclaycardia，CPVT)、短QT综合征(ShortQTsyndrome，SQTS)等一大类疾病，现在我们知道它们多是由于编码心肌离子通道的蛋白功能异常所致，还有心肌结构的变化，即心律失常性心肌病，包括肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制性心肌病、致心律失常性右室心肌病等。本文主要阐述无器质性遗传性心律失常的危险分层，这些患者的心脏结构大多正常，又具有猝死高风险，大大增加了其诊治的难度。
1.长QT综合征
长QT综合征(LongQTsyndrome，LQTS)指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转室速（TdP）、晕厥和猝死的一种综合征。LQTS是第一个被发现的离子通道病。按病因可分为遗传性长QT综合征和获得性长QT综合征。遗传性或先天性LQTS,也称狭义的LQTS,是一种遗传性疾病,按照是否伴有耳聋又可分为两种形式:Romano-Ward(RWS)综合征和Jervell-Lange-Nielsen(JLN)综合征。RWS综合征最常见，多数RWS综合征患者呈常染色体显性遗传(AD)，后代患病的几率为50%。RWS综合征患者只有心电图(ECG)上QT间期延长。临床表现可能还包括晕厥、猝死等表现，偶尔还发生非心脏性异常。JLN综合征相对少见，为常染色体隐性遗传(AR)。其临床表现除RWS综合征一样的症状外，还有神经性耳聋。JLN综合征患者QT间期比RWS综合征患者要长，发生晕厥、心律失常和心脏形猝死等恶性事件的概率也高。获得性长QT综合征通常与心肌局部缺血、慢性心衰、心动过缓、电解质异常和应用某些药物有关。本文重点介绍遗传性长QT综合征的危险分层。
年美国心律学会(HRS)、欧洲心律学会(EHRA)和亚太心律学会(APHRS)共同制定首个遗传性心律失常综合征患者诊断和治疗专家共识，共识中对LQTS进行了危险分层。极高危：QTcms。高危：QTc；ms：QTcms，同时存在两个致病突变(包括携带纯合突变的JervellLange—Nielsen综合征)；心电图有T波电交替(尤其是在已接受适当治疗时)；1岁以内发生晕厥或心脏停搏；已接受全面治疗仍发生心律失常事件。低危：隐匿性致病基因突变携带者。
然而，不同LQTS病人，个体风险不同，即便是携带有相同基因缺陷的LQTS病人，其个体风险也不同，在日常临床工作中对LQTS个体病人进行风险评估仍然很困难。根据危险分层利于采取相应的临床治疗措施，但治疗者仍然要小心谨慎地选择治疗措施，平衡各种治疗方法的利弊（例如，药物治疗beta受体阻滞剂、植入ICD、和/或交感神经切除术）。另外，年轻病人需要终身治疗，采用何种治疗反感更需要仔细考虑。Mathiasetal.为实现治疗方案获利最大提供了一些信息。迄今，对LQTS病人危险分层仅仅是建立在临床指标之上，心率与QT（QTc）时限、基因型及性别。通常认为发生心脏事件（晕厥、心脏骤停、LQTS相关心源性猝死）的最大危险因素是QTc≥ms、LQT2基因型和女性。再者，有心脏事件史增加了再发恶性心律失常事件的风险。另一方面，家族成员有心脏猝死史也增加病人发生致命性和几乎致命性心脏事件的风险。很多医生主观地对曾发生过SCD的病人采取更为激进的治疗措施。
另外一些个体心电图参数，比如QT离散度，是对心肌复极离散度的间接测量，与心脏事件风险及治疗效果相关，但并没有被用于现有的临床危险分层。同一病人QTc间期测量值也可以不同，可能是因为自主神经功能、年龄、循环性激素水平及另外一些不确定的因素。因此，有专家建议采用个人QTc间期最大测量值进行危险分层。
携带有相同基因突变的不同个体间，其QTc间期和心脏症状可以显著不同。这种临床表现的不同可能是由于不同个体间细胞内外环境环境不同，如电解质、循环中性激素含量及水平、自主神经功能。KCNE1(D85N),KCNH2(KT),或者非转录区的KCNQ1均存在单核苷酸多态性，均对LQTS的表型有修饰作用[16-18]。在HERG(PS)的突变能引起先天性LQTS，也能引起药物诱导的LQTS[19]。对于携带相同突变位点的不同携带个体其QTc间期的高可变性可能恰恰反映了对于内外环境各种修饰因素的易感性不同。
最近的研究表明，特定位点基因突变，比如离子通道位点突变能引起生物物理特性改变、离子通道功能障碍，甚至对复极产生影响，也可以作为LQTS病人危险分层的一个独立预测因子。特定突变位点对beta受体阻滞剂疗效的预测作用也有报道。
为了阐明不同个体之间QTc变异性具有与特定位点突变同样的重要性，Mathiasetal作了一项研究，用来观察具有相同特定突变位点的不同个体QTc变异性（定义为QTcSD）是否能对危险分层提供更多的预测信息，其不与个体QTc间期相关。结果显示，QTc变异性（QTcSD≥45ms）增加，则对恶性心律失常时间的预测效用增加，即便是对于长QTc间期的病人（QTcms）。有趣的是，QTc变异性对于特定位点突变的所有携带者群体是一个危险因素，但对于特定家庭、甚至同一个体QTc变异性与恶性心律失常事件无关。QTc变异性的预测作用是针对特定基因型的。对于LQT1型病人，QTc变异性具有很好的预测价值，但在LQT2型病人中，QTc变异性与心脏事件无明显相关性，在这一类型LQTS中，QTc时限仍然是最有预测价值的因素。
总体来讲，所有的研究都提示我们对于LQTS病人的危险分层除了临床表现、心电图参数之外，特定位点的基因突变也可以作为个体病人恶性心律失常危险性的预测因素。我们也应进一步研究这些突变位点如何受先天的和后天环境因素的影响。将来，利用基因突变位点可以更好地对LQTS病人进行危险分层、更好地平衡各种治疗措施，使病人获益最大。
2.Brugada综合征
年西班牙著名学者Brugada兄弟首次报道了8位具有室颤(VF)史且心电图(ECG)表现为右束支传导阻滞和右胸导联(V1-V3)ST段抬高的患者，并将这些病症统称为一种综合征，这一综合征与急性心肌缺血、电解质紊乱和其他器质性疾病等无关。年此病症被命名为Brugada综合征(Brugadasyndrome，BrS)，发病率大致为1:2,，其主要特征为心脏结构及功能正常，右胸导联ST段抬高，伴或不伴右束支传导阻滞及室颤所致心源性猝死。和年的欧洲心脏病协会分别公布专家共识将BrS的ECG表分为3个亚型。1型：BrS右胸导联有三种复极图形，1型的诊断标准为ST段穹隆样抬高≥0.20mV,伴T波倒置；2型的诊断标准为ST段马鞍型抬高≥0.20mV或下斜形ST段抬高≥1mV,T波直立或双向；3型诊断标准为ST段马鞍型或穹隆样抬高1mV。这三种亚型可以在同一患者中顺序出现或由特殊药物引发。BrS在临床工作中需要及时识别，以尽早进行危险分层与干预。
理论上,遗传学检测是确立诊断的标准之一，但由于仅在20%-25%的BrS临床表现型患者能检测出相关致病基因，因此，遗传学诊断距临床还很遥远。年美国心律学会(HRS)、欧洲心律学会(EHRA)和亚太心律学会(APHRS)共同制定首个遗传性心律失常综合征患者诊断和治疗专家共识，共识对BrS危险分层：首次VF发作后幸存的患者存在心脏骤停复发风险高。存在自发性1型Brugada心电图表现并发生过晕厥的患者，如为男性或有效不应期（ERP）ms，发生心律失常事件的风险增高。特发性房颤（AF）与晕厥和VF风险相关。共识强调无症状BrS患者的风险程度不同，并首次将碎裂QRS波增补为危险分层的指标一。
有心脏猝死史及有晕厥或夜间濒死样呼吸等症状的高风险病人可以被很好的识别并处以相应的临床管理，而对于无症状BrS病人的危险分层尚不明确。照这样说，对无症状BrS病人的危险分层的问题与在一般人群中通过无创或有创方法筛选出一小部分将来可能会发生将来可能会发生心源性猝死人群一样缺乏特异性，进而不能判断无症状BrS病人植入ICD是否合理。确实，大部分无创实验阳性预测值低，但阴性预测价值相对高。
大量研究致力于解决无症状BrS病人危险分层，然而，无创预测试验和有创预测试验的结果不一致。另外，无症状BrS病人本身的绝对危险度很低，自发性1型病人每年发生晕厥或猝死事件发生率大约为1%，药物激发引起的1型病人每年发生晕厥或猝死事件的发生率大约为0.5%。因此，此领域以往对于危险分层的研究价值存在争议，对于数量这么少的病人，在出现症状之前判断将来谁会发生心脏事件是很困难的。以往危险分层所用无创检查的参数大多是右胸前ST段和QRS碎裂波。而对于无症状BrS病人心源性猝死的预防也仅仅是植入ICD。事实上，预防恶性心律失常也有无创的方法，如避免发热和不服用特定的药物，以及服用奎尼丁。此外，在无症状BrS病人中适当的ICD治疗很少见，现实中不适当的ICD治疗及其并发症很常见，甚至包括ICD相关死亡。因此，无症状BrS病人危险分层是当下亟需的，只有这样才能在源头上组织不适当植入ICD，将ICD用于那些真正需要的病人。Calóetal.等就无症状BrS病人进行了一个前瞻性、多中心、大样本的临床研究，这些无症状BrS病人均是自发性1型，即心电图呈1型改变。此研究共有名无症状BrS病人，均无室颤史和猝死史。在经历了(48±39月)随访后,80%的病人依旧无症状，11%出现晕厥，9%发生室颤/心源性猝死（其中3猝死）。作者对所有数据资料进行了精确的统计，对随访过程中可能预测室颤/SCD的因素进行单变量和多变量分析。多元分析显示，SCN5A基因缺失、晕厥、SCD家族史及可诱导的室颤等参数均无显著意义，而房颤史和标准1导联S波的振幅≥0.1mV，时限≥40ms，后二者衍生的S波面积≥1mm，此三者与室颤/SCD事件明显相关。后三者危险比最高（17-39；95%置信区间：1.59-.1）。作者指出敏感性、特异性、阴性预测值、阳性预测值分别为：91%-97%，62%-70%，99%-%，20%-23%，但只有大约40%的研究对象出现了这些参数。通常认为标准1导联S波最可能是反映了右室流出道传到延迟，但作者对此不认同。毫无疑问，右室流出道和右心室上部的前壁是BrS病人发生心律失常重要的基质。这让人想到后三个参数与心律失常基质的范围有关。因此，这三个参数就有了临床意义，以往也有相关文献报道。Calóetal.对一组病人进行了心内膜电解剖标测，发现标准1导联S波反映左室流出道区域心肌晚电位的终末部。之后，Calóetal.对一小部分病人研究发现aVR导联的R波与远期心脏事件相关，aVR导联的R波同样也反映右室传导延迟。很遗憾，Calóetal.没有就此继续观察更多的病人。此研究也有不足之处，病人数量仍然不够多，还有一点就是在出现标准导联-1S波的病人中大约有5%在诊断为BrS当日或诊断后的几日就发生了室颤/SCD等心脏事件。很难令人相信，无症状BrS病人在没有其他危险因素的情况下，被诊断当日或后几日就发生心脏事件。总之，Calóetal.的研究表明了心电图中右室传导延迟这一参数对1型无症状BrS病人的预后价值，特别是其阴性预测值为99%-%。
3.短QT综合征
短QT综合征是一种新发现的、具有遗传特性，以短QT间期、阵发性心室颤动（室颤）和（或）室性心动过速及心源性猝死为特征而心脏结构正常的心电紊乱综合征。至今，国际上对SQTS的诊断标准尚缺乏统一认识。结合遗传学致病基因筛查证实SQTS的ECG诊断值为QTc《ms，但随着致病基因的不断发现，现诊断标准定为QTc《ms比较合理。近年来，使用12导联ECG测定短QT的报道较多。除了QTc值外，目前还有报道部分SQTS患者存在窄QRS、ST段缩短、T波形态异常和TpTe异常等ECG特征。
QTc可能是影响心律失常事件发生的惟一危险因素，但QTc越小风险越大的认识缺乏充分的临床证。对SQTS病人的管理最大的挑战是危险分层资料的缺乏。对于长QTS，已经依据临床表现和心电图参数建立了评分系统。对照LQTS，Gollobetal.提出了SQTS的诊断标准,该标准主要有四个方面:ECG,临床病史，家族史和基因型，从心电图重获取最小的QT间期后，其余三者对SQTS的诊断才有意义。四个标准都满足，诊断SQTS的准确率大；少于或等于两个诊断标准诊断SQTS的正确率较低；满足三个诊断标准，诊断SQTS的正确率居中。为了进一步发掘这个评分标准的风险预测价值，提出了对这个诊断标准的修改意见，用以预测一个SQTS儿科队列发生心脏事件的风险。随访25个儿童SQTS患者6年，6年中56%（14个病人）出现临床症状（心源性死亡、晕厥及室颤）。得出修改后的评分标准为：≤3分，表示发生心脏事件的可能性低；〉3分者更容易出现临床症状。与此研究结果不同，Mazzantietal.最近报道了一个队列研究包含47个SQTS病人和26个受累家族成员，这些人都被选入这个队列中并随访了5年。结果显示对于已经发生过心脏骤停的病人每年发生心脏事件的概率是10.6%；而没有心脏事件病史的病人，每年发生心脏事件的概率只有0.4%。作者并未观察初始诊断标准和预测评分标准和心脏事件发生概率之间的关系，而实际上，此研究中≤3分（低风险）人群中大多数反而经历了心脏骤停，应该被认为是高风险人群。在最初提出的诊断标准中认为经历了心脏骤停是发生折返性室性心动过速的一个强烈预测因子。作者强调，这个信息对于考虑作ICD植入术的有心脏骤停史的年轻SQTS患者以及婴儿很重要。但是也要考虑到在Villafaneetal.的一项研究中出现的儿童患者中ICD不恰当放电远多于有效放电。最终，Anttonenetal[50].发现有症状SQTS病人与无症状SQTS病人复极不同。作者推测，可以测量J点至T波最高峰的间距，用此间距是否ms来区分又症状SQTS病人和无症状SQTS病人。
4.儿茶酚胺敏感性室性心动过速
儿茶酚胺敏感性室性心动过速(CatecholaminergicPolymorphicVentriculartaclaycardia，CPVT)，临床表明CPVT是一种少见却严重的遗传性心律失常，表现为无器质性心脏病的个体在运动或激动时发生双向性、多形性室性心动过速导致发作性晕厥；当这些心律失常自止时，可自发行恢复；另一些情况下，室性心动过速（室速）转为心室颤动（室颤），若无及时心肺复苏可导致猝死。CPVT:在人群中的流行率尚属未知，大约1:10,，远低于其他遗传性心律失常如LQTS1:2。CPVT首次发病年龄为7-9岁，也有40岁才发病的报道。CPVT致死率很高，未经治疗的患者80%在40岁前会发生晕厥、室速、室颤，总病死率为30%-50%。CPVT患者经运动平板试验可重复诱发室性心律失常，另一特征为心电图上表现各异的双向性、多形性室速。
至今,对CPVT病人危险分层没有足够数据。曾发生过室颤的病人，和正在服用beta受体阻滞剂而发生引起血流动力学改变的持续性室性心动过速的病人，都认为是CPVT的高危人群。在更小的年龄阶段诊断CPVT是将来发生心脏事件的一个预测因素。PrioriSGetal.开展的EP研究也没有找到危险分层的方法及标准。基因分析尚不能应用与临床诊断及危险分层。
对CPVT的危险分层实际上是不存在的。男性、在更小的年龄阶段诊断、急性心脏骤停（ACA）史、正在接受beta受体阻滞剂治疗时发生恶性心律失常和特定基因位点C末端突变，都被认为是CPVT病人发生恶性心律失常的高危因素。危险分层没有被很好的界定，当前的共识是对CPVT病人采取积极治疗。
5.早复极综合征
早期复极变异的概念最早由Littman于年提出。Gussak等人最终建议将早复极综合征（ERS）定义为原发性早期复极变异合并有晕厥、恶性心律失常或心源性猝死等临床症状者，以避免混淆早期复极变异无症状者。早期复极变异是心电图中一种常见的临床表现，普通人群中有1%-2%的发生率，常见于年轻人（27.5%）、男性（77%）、运动员、吸毒者、限制性肥厚型心肌病、右室致心律失常心肌病、室间隔缺损或肥厚。多数患者无任何症状，少数有自主神经功能紊乱，迷走神经占优势的患者常感头晕、心悸易疲劳、心前区不适，刺痛或挤压痛有时可放射至左肩、臂。心前区痛与体力应激无关，服用硝酸甘油不能缓解。少数患者可表现为晕厥，甚至发生猝死。
心室除极结束就是复极的开始，ECG上的转折点即是J点。J点是QRS波末端和ST段起点交界处。J点抬高形成穹隆状即为J波。J点位移0.1mV，QRS-ST间的切迹，即J波，常出现在下壁和侧壁导联，伴或不伴有ST段抬高与QRS波异常，通常T波直立，部分患者可出现恶性心律失常。最近报道称短QT患者出现恶性心律失常与早复极变异有关。早复极变异依赖于心率变化，运动或快速起博时可恢复正常。
危险分层：切迹型或顿挫型J点抬高≥0．2mV可能与猝死风险升高相关。与心跳骤停原因明确的患者相比，特发性VF患者J点抬高幅度更大，波及的心电图导联更广泛。J点抬高的形态与振幅瞬时改变预示VF高风险。在普通人群，J点抬高后sT段水平或下斜型压低预后较差。
对明确有心电图早复极波的患者，发生室颤及心脏猝死的风险高于一般人群，但真正发生者仍为少数，故对早复极患者的危险分层目前受到极大的 早期复极波患者心脏猝死的高危因素分别为家族史，个人史及早复极波的心电图特征。家族史是指家族成员中有意外的、心脏性猝死者，而个人史则指本人有不明原因的晕厥史，两项中一项阳性时就属于猝死高危者。此外，可以根据早复极波的特征进行危险分层：（1）J波振幅≥2mm。（2）J波分布导联广泛J波分布的导联越广泛，说明心室空间复极离散度越大，发生室颤的几率就高。（3）J波的形态。（4）J波幅度的变化。（5）J波后ST段形态。确定高危早复极患者仍然充满挑战。目前，区分良性、恶性早复极波的唯一可用手段是体表心电图。
总之，遗传性心律失常患者发生晕厥和心源性猝死（SCD）的风险增大，而且经常有年轻人和儿童患患病。其患病率低，没有前瞻性、大规模、多中心的随机研究，因此，对遗传性心律失常病人危险分层研究的数据资料多来自单中心的回顾性分析。数据资料多位临床表型，包括心电图、不明原因或疾病相关晕厥及心脏骤停。在LQTS和CPVT患者中人口数据如年龄和性别也是危险分层重要的预测因子。基因型仅用于LQTS和CPVT的危险分层。在将来，遗传性心律失常病人应该的得到个体化的危险分层。
往期回顾
何佳：通过运动平板试验诱发完全性房室阻滞
刘方：J波预测急性心肌梗死患者室性心律失常的临床意义
程怀兵：SelvesterQRS评分在非缺血性扩张型心肌病中的应用价值
扫一扫下载订阅号助手，用手机发文章赞赏
长按白癜风心理辅导白癜风心理辅导
本文编辑：佚名
转载请注明出处:网站地址 http://www.bqlpm.com/kcyzz/9969.html