遗传性心律失常是一大类呈常染色体单基因突变显性遗传的原发性心电紊乱疾病,主要包括遗传性长QT综合征(10ngQTsyndrome,LQTS)?儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(catecholaminergicpolymorphieventriculartachycardia,CPVT)?Brugada综合征?短QT综合征等离子通道病?遗传性室性心律失常因具有较高的致死率而引起人们的高度重视?近年来,遗传性心律失常的基因型和表现型研究取得了很大进展,其治疗策略也发生了显著变化?目前,大多数患者倾向于选择药物治疗,尤其是在经济落后的国家和地区,当埋藏式心脏复律除颤器(implantablecardioverterdefibrillator,ICD)可能无法成为首选的治疗时,药物治疗可以显著减轻患者症状和延长患者生命?其中,β受体阻滞剂在遗传性心律失常,尤其在LQTS和CPVT中的应用日渐广泛并逐渐成熟?
一?β受体阻滞剂与LQTS
LQTS为第一个被发现的?以心律失常为主的离子通道病,其发生率约为1/,大多数呈现家族聚集性?临床上以LQT1~3最常见,主要表现为QT间期延长和(或)T波异常,易诱发生尖端扭转型室性心动过速(TdP)而致晕厥?心脏骤停甚至心脏性猝死(SCD)?目前,LQTS有以下5种治疗方法:β受体阻滞剂?左心交感神经切除术?ICD?起搏器植入和基因治疗?其中,β受体阻滞剂被认为是LQTS的首选治疗,为有症状或无症状但校正QT间期ms患者的I类适应证,可以显著降低心脏事件的发生率?
1.机制及疗效:β受体阻滞剂治疗LQTS的机制主要包括阻断交感神经活动;缩短QT间期;提高室颤阈值,阻断TdP的触发机制?通常认为,心脏M细胞表达的晚钠电流较大,而缓慢激活延迟整流钾电流(IKs)的密度相对较小,可以显著延长心肌细胞的动作电位时程?左心室前壁靠近心内膜和后壁靠近心外膜均有M细胞分布,为产生跨室壁复极离散度(TDR)提供了条件?致病基因突变可以导致TDR增加,使得各层心肌的不应期离散度增加,有助于折返的形成?另外,M细胞的动作电位时程过度增加可以导致各种触发活动,特别是早期后除极,产生“ROnT”现象进而诱发TdP?
KCNQ1与KCNE1基因共同编码Kv7.1通道,形成控制心肌细胞动作电位时程的,如电流心?电流为肾上腺素能敏感性钾电流,受交感神经系统的调节?因此,LQTI多在运动(尤其是游泳)中发作,β受体阻滞剂对其疗效最好?当KCNQ1基因发生跨膜突变时,肾上腺素能受体刺激导致Kv7.1通道发生蛋白激酶A依赖的磷酸化障碍,K+净外向电流减少,在心电图上表现为QT间期延长?研究表明,KCNQ1突变的类型和位置也可能影响β受体阻滞剂的疗效,如β受体阻滞剂对具有C.p区错义突变的LQT1患者的疗效比其他类型或位置突变患者更好?LQTB与KCNH2基因突变有关,可以快速激活延迟整流钾电流(IKr)外流减少?研究认为,IKr电流紊乱与β1肾上腺受体介导的相关信号通路激活(如蛋白激酶A/C)有关?β受体阻滞剂能够防止LQT2患者由于噪声所诱发的致命性心律失常的发生?当交感活性正常时,β受体阻滞剂降低TDR的效果在LQT1中比LQT2好;而当交感活性增强时,β受体阻滞剂降低TDR的效果在LQT1和LQT2中几乎一致?
近年来,β受体阻滞剂在LQT3中的应用一直存在较大的争议?LQT3比LQT1和LQT2少见,多在安静时发作,与SCN5A突变引起的显著内向晚钠电流有关?LQT3可被IC类局部麻醉类型的抗心律失常药(美西律和氟卡尼)阻断?一般认为,β受体阻滞剂可以减慢心率,可能进一步延长LQT3患者(尤其为显著窦性心动过缓患者)的QT间期,从而诱发恶性心律失常甚至SCD?临床资料也表明,β受体阻滞剂对LQT3的治疗效果最差?然而,Ahrens-Nicklas等?建立计算机模型来比较β受体激动剂(异丙肾上腺素)和阻滞剂(普萘洛尔)在LQT3突变患者(SCN5A-△KPQ)中的作用,结果发现异丙肾上腺素对LQT3具有保护作用,如减少传导阻滞的发生;而普萘洛尔的效应呈剂量依赖性:低剂量反转异丙肾上腺素的保护作用,高剂量可以降低心律失常敏感性?考虑到之前的研究样本量少,不足以说明β受体阻滞剂对LQT3治疗效果差,临床上应该重新评价其在LQT3中的作用?已有研究发现,普萘洛尔和卡维地洛可以阻滞内向晚钠电流,从而缩短患者QT间期?
2.治疗后复发风险和预后影响因素:β受体阻滞剂可以减少心脏事件发生和显著改善预后,故LQTS患者确诊后应立即推荐应用β受体阻滞剂至最大耐受剂量?然而,大剂量β受体阻滞剂又可诱发不同程度的心律失常,高达30%的LQTS患者仍可发生不同程度的心律失常相关症状(晕厥?心脏骤停或SCD),其原因一直未解释清楚?直到年,Moss等对接受β受体阻滞剂治疗的例LQTS患者(包括例无症状患者)进行回顾性研究,结果发现β受体阻滞剂可以显著减少心脏事件发生;另外,作者也提出,并非β受体阻滞剂都会给患者带来最大程度的保护作用,这可能与给药剂量不恰当或患者依从性太差有关?治疗后复发症状与接受β受体阻滞剂治疗前的症状相关:治疗前有晕厥史,治疗后晕厥的复发率可高达32%,而心脏骤停和SCD等的复发率仅为3%?Vincent等对例LQT1患者进行为期2年以上的回顾性研究,在接受β受体阻滞剂治疗前,约73%的患者有心律失常相关症状,而接受药物治疗后,有症状的患者减少到25%,且治疗受益人数与药物剂量成正比关系,例患者严格遵医嘱服用β受体阻滞剂并避免使用延长QT间期的药物,其发生心脏骤停或SCD的风险几乎为零?依从性较好的患者预后更好,提示依从性为药物治疗是否成功的关键?故作者认为,β受体阻滞剂在LQT1中具有非常显著的疗效,而所谓的β受体阻滞剂治疗失败,大部分与患者的依从性差或使用延长QT间期的药物有关?
3.不同β受体阻滞剂的疗效差异:在药物选择方面,临床上通常认为不同β受体阻滞剂对LQTS的治疗效果相同?很少有研究来比较不同β受体阻滞剂的疗效差异?直到年,Chockalingam等比较了3种不同β受体阻滞剂(普萘洛尔?美托洛尔和纳多洛尔)在LQTS患者中的治疗作用?在随访的例无症状患者中,使用普萘洛尔和美托洛尔的无心脏突发事件年限为6年,纳多洛尔为4年,而在随访的例曾有症状的患者中,心脏突发事件发生率存在明显差异:普萘洛尔为8%,纳多洛尔为7%,美托洛尔为29%?比较使用β受体阻滞剂10年内累计的无突发性心脏事件发生率:普萘洛尔和纳多洛尔为9l%,美托洛尔为60%?在校正QT间期长于ms的患者中,普萘洛尔比美托洛尔或纳多洛尔有更好的缩短QT间期作用?因此,不同β受体阻滞剂对心脏事件的预防作用也不同,其中普萘洛尔的疗效最好;对于诱发心脏突发事件,普萘洛尔和纳多洛尔的作用相同,而美托洛尔的风险较高?故作者认为,美托洛尔不适合用于治疗具有典型症状的LQT1和LQT2患者?普萘洛尔除了有抗肾上腺素能作用,还有独特的阻滞晚钠电流的作用,而美托洛尔对钠电流完全无影响,可能是普萘洛尔的疗效优于美托洛尔的原因?Ackerman博士?也不推荐使用美托洛尔,因为以前有症状的LQTS患者服用该药与复发风险过高相关?最近,以CC发表了一篇文章和一篇随刊社论来比较不同β受体阻滞剂在LQTS中的疗效?有趣的是,这两篇文章却提出了相反的观点?其中,Moss研究小组纳入例来自国际LQTS注册中心的患者,观察对象服用不同β受体阻滞剂(阿替洛尔?美托洛尔?普萘洛尔和纳多洛尔)进行治疗?研究发现,在LQT1中,4种β受体阻滞剂降低首次心脏事件的风险无明显区别;而在LQT2中,只有纳多洛尔可明显降低心脏事件的风险?对于既往服用β受体阻滞剂而出现心脏事件的患者,不同药物的心脏事件复发风险的影响不同,普萘洛尔的预防作用最弱?故作者认为,阿替洛尔和美托洛尔对LQTS的治疗效果优于普萘洛尔,这与之前Chockalingam研究小组的结论恰好相反?
值得注意的是,Wilde和Ackerman在随刊社论中质疑Moss研究小组的诸多方面,根据以往的实际经验,从普萘洛尔改用阿替洛尔或美托洛尔后可以出现致命的或接近致命的心脏事件,很难接受美托洛尔优于普萘洛尔这一结论?他们指出,Moss研究小组用β受体阻滞剂所针对的LQTS患者年龄不同:普萘洛尔在(11±11)岁开始使用,而美托洛尔被用于(24±10)岁,且20~30岁初次接受治疗的患者症状大部分不严重?尽管Moss研究小组校正了年龄和其他临床指标,但临床医师的感知风险不能被校正,不同医师对药物的选择偏好不同,如对于有症状的儿童,医生倾向于使用普萘洛尔和纳多洛尔;而对于在20岁左右初次发作的年轻人,医生更倾向于使用美托洛尔和阿替洛尔?另外,尽管Moss研究小组纳入了例患者,实际上初次心脏事件发作后经美托洛尔治疗1年以上的患者仅有13例,且数据来源比较分散?Chockalingam等和Moss研究小组两篇不同研究结果也缺乏可比性,主要在于研究对象的纳入标准不同,前者是在接受β受体阻滞剂治疗前评估心脏事件发生率,后者是在治疗期间评估不同β受体阻滞剂与首次心脏事件关系?考虑到均为回顾性研究,尚存在许多不足之处,如单中心?样本量小代表性差?随机性差?可靠性不足?患者依从性不高等,故不能据此简单地判断不同β受体阻滞剂的疗效,需要今后多中心?随机?大样本的前瞻性队列研究来进行比较?目前共识对不同β受体阻滞剂的推荐建议尚不完善,如尚无证据明确心脏选择性或非选择性β受体阻滞剂哪种更好?每日服用1次或2次的长效β受体阻滞剂(如纳多洛尔)或缓释普萘洛尔,避免了血药浓度的波动,近期的临床资料显示应用这类药物比美托洛尔更好,尤其是针对具有症状的患者?尚无研究对最有效的治疗剂量进行评价,共识建议根据体质量?年龄用至可耐受的最大剂量?
二?β受体阻滞剂与CPVT
CPVT是一种少见的高度恶性的遗传性疾病,其特点为交感兴奋诱发的双向性和(或)多形性室性心动过速(VT)逐渐演变为心室颤动(VF),可导致发作性晕厥或SCD,多发生于无结构性心脏病且QT间期正常的青少年?目前大多数学者都认为,RyR2或CASQ2基因突变在交感兴奋的条件下诱发的延迟后除极(DAD)可能是CPVT发病的核心环节?交感过度兴奋后,钙调蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶A信号转导通路异常使突变的RyR2对Ca2+的敏感性增加,导致肌浆网舒张期钙超载诱导钙释放和胞质内游离Ca2+超负荷,继而出现DAD和触发活动,诱发室性心律失常;而CASQ2突变使Ca2+缓冲容量改变,或者CASQ2-RyR2相互作用受损,增加了RyR2对腔内Ca2+的反应性?
交感兴奋是CPVT患者发生VT/VF的重要神经体液机制,因此,足量β受体阻滞剂治疗非常重要?β受体阻滞剂通过降低心率和在细胞水平直接拮抗儿茶酚胺,抑制肾上腺素依赖的触发活动,是治疗CPVT的首选药物?年ACC/AHA/ESC公布的《室性心律失常处理和心脏性猝死预防指南》将β受体阻滞剂作为治疗CPVT的I类适应证:有临床症状或有自发或有记录的应激诱导的室性心律失常的CPVT患者,首先推荐β受体阻滞剂;基因诊断明确但无症状的儿童,可进行预防用药?在药物选择方面,虽然没有明确哪种β受体阻滞剂更有效,但建议选用长效β受体阻滞剂(如纳多洛尔),禁忌使用具有内在拟交感活性的β受体阻滞剂(如醋丁洛尔)?卡维地洛对RyR2介导的自发性钙振荡具有抑制作用,可能对CPVT治疗有效?关于β受体阻滞剂的靶剂量,目前尚无定论,运动负荷试验是否诱发心律失常可用来评估β受体阻滞剂的疗效和调整药物剂量?虽然CPVT患者的心率普遍偏慢,但大部分患者可耐受β受体阻滞剂治疗,需要注意逐渐应用至最大耐受量?此外,尽管预防性应用β受体阻滞剂,仍有30%CPVT患者可有不同程度的心脏事件发生,大多数与患者依从性差有关?
三?β受体阻滞剂与ICD
鉴于LQTS患者最终的死因为致命性快速性室性心律失常,多数专家认为ICD才是预防SCD发生的最可靠手段?有SCD高危因素的患者植入ICD可以最大限度地挽救其生命?目前,年ACC/AHA/ESC公布的指南推荐植入ICD的适应证主要包括:一是β受体阻滞剂治疗期间出现晕厥?室速甚至SCD;二是属于猝死高危类型的LQT2和LQT3型患者?ICD植入是预防心律失常死亡的最有效的方法,但是否所有患者都要使用ICD尚有争议,因为并非所有患者都会发生严重的心脏事件?尽管约22%~60%的LQTS患者植入ICD后2~5年接受过除颤治疗,但他们往往忽略了频繁放电治疗给患者带来消极影响?TdP常常可以自行终止,ICD并不能预防TdP发作?另外,患者ICD植入可能存在并发症,特别是儿童?青少年患者,缺乏足够的重视?Viskin和Halkin指出有些研究过分强调ICD在LQTS中的应用,而忽略了β受体阻滞剂的价值,患者植入ICD可能直接受益于β受体阻滞剂治疗,而26%接受传统治疗的患者在心脏骤停后并未应用β受体阻滞剂?这让人们认识到p受体阻滞剂在LQTS治疗中有着重要地位,切记不要因为植入ICD而忽略了β受体阻滞剂治疗?
CPVT患者的心脏骤停生存者,推荐联合β受体阻滞剂与ICD治疗?在使用β受体阻滞剂过程中出现晕厥和(或)有持续性VT,则应在使用β受体阻滞剂的基础上植入ICD?当然,ICD植入也存在多方面的问题:首先CPVT是一种高度恶性的心律失常,患者常常在确诊后担负着巨大的精神压力;频繁放电治疗可进一步使患者精神高度紧张,儿茶酚胺释放增多,使心律失常的发生频率增加和(或)发作程度加重,继而又触发ICD放电;如此恶性循环,最后导致患者死于电风暴和心原性休克?此外,CPVT患者多为儿童和青少年,ICD植入并发症多且不适当放电几率高,会给患者的成长和日常生活带来诸多不利影响?多年经验提示β受体阻滞剂可以有效地预防CPVT发生?所以,真正重要的是,我们需要判断哪些患者使用β受体阻滞剂,哪些患者需要植入ICD?
自主神经系统变化和部分遗传性心律失常有着紧密的联系,β受体阻滞剂通过控制交感活性对心律失常基质进行干预,可显著改善预后?除了β受体阻滞剂本身产生的不良反应,所谓的治疗失败,绝大多数是与患者依从性太差和用药剂量不恰当等因素有关?因此,在已明确诊断或疑为遗传性心律失常的患者中,必须详细告知治疗过程中应避免易诱发室性恶性心律失常的生活方式,同时临床医师也要通过不同的途径对患者反复提醒和监督,提高患者依从性,如可以反复检测运动时的心率来确认其是否服用β受体阻滞剂?正确认识心律失常的发病机制,有利于基于基因型选择个体化治疗方案,对降低心律失常及SCD发生具有重要价值?毫无疑问,β受体阻滞剂可以减少心脏事件发生,绝对不能因为处在ICD时代而忽略了β受体阻滞剂治疗?
出处:中华心血管病杂志
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本文编辑：佚名
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