[关键词]肠梗阻；急性间歇性卟啉病
卟啉病是由先天性或后天性血红素生物合成代谢异常引起的疾病，多有遗传因素，临床表现主要有腹部症状、神经精神症状和皮肤损害3大类。急性间歇性卟啉病（acuteintermittentporphyria，AIP）是该病最为常见的一种类型。由于该病少见，常以腹痛为首发表现，于消化科误诊为功能性胃肠病、肠梗阻，故需引起重视。现将我科收治的以肠梗阻为首发表现的AIP患者2例报告如下。
1病历摘要
例1，患者女，25岁。以“腹痛伴呕吐5天”为主诉，于年08月05日步行入院。入院前5天无明显诱因出现上腹闷痛，可忍受。4天前无明显诱因出现下腹部疼痛，呈持续性绞痛，伴腹胀、纳差、恶心、呕吐，医院，查生化：谷草转氨酶49Μ/L，乳酸脱氢酶Μ/L，肌酸激酶Μ/L，血淀粉酶正常；全腹彩超：胆囊絮状偏强回声（考虑胆汁淤积，其他待排）；胸腹部平片：腹部肠管气液平；给予对症处理后（具体不详），症状无好转。转诊我院急诊科，急查尿妊娠试验（－）；血常规：WBC8.5×/L，中性粒细胞百分比84.9%，Hbg/L；生化：总胆红素27.25μmol/L，谷草转氨酶60Μ/L，葡萄糖10.63mmol/L，肌酸激酶Μ/L，钠mmol/L，氯92mmol/L，钙2.0mmol/L；急诊全腹、右下腹彩超：胆囊稍大，胆囊内等回声，考虑淤胆可能；全腹部CT平扫：未见明显占位性病变；急诊拟“腹痛待查”收入院；自发病以来，精神、食欲、睡眠差，大便未解，小便如常，体质量无明显变化。既往史：1年前因“甲状腺肿物”行甲状腺肿物切除术；8个月前患“肠梗阻”；半年前再次因“肠梗阻、低钠血症、妊娠”医院，查胃肠镜示胆汁反流性胃炎伴糜烂，十二指肠球部溃疡（A2期），大肠未见明显异常，Hp（+），住院期间CT检查后行人工流产。
本次入院，月经史：15岁，4～5/28～30，末次月经年7月3日；入院查体：T36.9℃，P78次/分，R20次/分，BP/90mmHg，急性痛苦面容，神志清楚，腹壁柔软，左下腹压痛，肝区轻度叩击痛，肠鸣音活跃，10次/分，上臂及大腿肌肉压痛明显，余未见阳性体征。入院诊断：①腹痛原因待查；②电解质紊乱（低钠、低氯、低钙血症）；③肌酶升高待查；④甲状腺术后。入院后查血常规：白细胞计数7.1×/L，中性分叶核76%。弥散性血管内凝血（DIC）+血凝全套：D-二聚体4.19μg/ml。生化全套：总胆红素18.50μmol/L，直接胆红素8.1μmol/L，谷草转氨酶53Μ/L，总胆固醇8.07mmol/L，葡萄糖7.04mmol/L，肌酸激酶Μ/L，肌酸激酶同工酶37Μ/L，钠mmol/L，氯83mmol/L，血淀粉酶Μ/L。尿常规：尿糖2+，胆红素2+，酮体2+，尿胆原35.0μmol/L。降钙素原0.14ng/ml。血沉、C-反应蛋白、自身免疫全套、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、体液免疫五项、肌钙蛋白、乙肝两对半、丙肝抗体、梅毒抗体、艾滋病抗体、糖化血红蛋白、心电图、胸片均未见异常。甲功Ⅳ套：FT32.95pmol/L，FT.55pmol/L。腹部立位平片：不全性肠梗阻。治疗经过：入院后给予1：2：3灌肠、抗感染、解痉止痛及静脉营养支持等处理。
患者于年8月6日开始反复出现抽搐，伴口吐白沫、牙关紧闭、意识丧失（持续约1～3min），可自行转醒，血压波动于～/89～mmHg，心率波动于～次/分，伴全身肌肉酸痛，以双侧大腿内侧为重。急查头颅CT：双侧枕叶密度减低，原因待查。脑电图：正常范围脑电图。颅脑+垂体MRI：①双侧颞、顶、枕叶多发病变，结合病史，为可逆性后部脑病综合症可能，脑炎待除；②垂体前叶内多发异常信号灶，多灶型微腺瘤待除。肌电图：所检上下肢未见神经源性或肌源性损害肌电图。腰穿检查：脑脊液压力mmH2O，脑脊液细胞学形态、脑脊液常规、生化均未见异常，墨汁染色未检出隐球菌。脑脊液：细菌培养+药敏培养2天无生长，未培养出真菌。脑脊液及血清寡克隆区带电泳均阴性。床边心电图：①窦性心动过速（次/min）；②ST段压低（Ⅱ、Ⅲ、aVF）。NT-proBNP.00pg/ml。肌钙蛋白I定量正常。心功能+急诊全套：谷草转氨酶62Μ/L，葡萄糖8.42mmol/L，乳酸脱氢酶Μ/L，α羟丁酸脱氢酶Μ/L，肌酸激酶Μ/L，钠mmol/L，氯86mmol/L，肌红蛋白60.7ng/ml。血气（FiO2：29%）：pH值7.，PCO.9mmHg，PO.0mmHg，氧饱和度99.4%，压积36%，实际碳酸氢根20.5mmol/L。抗结核抗体阴性（－）。结核感染T细胞斑点试验阴性。TORCH、EB病毒：巨细胞病毒抗体IgGⅡ.00Μ/ml，抗EB病毒衣壳抗原IgG抗体.00Μ/ml。促肾上腺皮质激素21.46pg/ml。性激素Ⅱ套：卵泡生成激素（FSH）1.39IU/L，黄体生成激素（LH）0.28IU/L，催乳激素（PRL）16.96ng/ml，雌二醇（E2）20.00pg/ml。皮质醇：上午8点.50nmol/L，下午4点.90nmol/L。24h尿钠为每日mmol。血乳酸（L）0.mmol/L，丙酮酸（P）0.mmol/L，L/P18.4。小细胞肺癌标志物：神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原、鳞状细胞癌相关抗原均正常。阳光下晒尿未见明显变色。予控制血压、胃肠减压、抑制消化液分泌、解痉、白蛋白脱水控制脑水肿、营养心肌、静脉营养支持等治疗，以及静脉及口服浓钠处理，倍他乐克控制心室率，并限制输液量。患者无再发抽搐，腹痛有所缓解，心率控制在75～86次/分，血压波动于～/83～90mmHg。复查腹部立位平片：考虑反射性肠淤张。复查生化全套：总胆红素34.57μmol/L，直接胆红素7.2μmol/L，间接胆红素27.4μmol/L，谷丙转氨酶Μ/L，谷草转氨酶Μ/L，总胆固醇6.77mmol/L，葡萄糖6.62mmol/L，乳酸脱氢酶Μ/L，钠mmol/L。因卟啉病仍不能排除，予尿酸化煮沸试验：尿液呈酒红色，阳性（图1）。遂予基因检查结果：急性间歇型卟啉病，羟甲基胆红素合成酶（HMBS）杂合致病突变，呈常染色体显性遗传。患者腹痛缓解出院。出院诊断：①急性间歇型卟啉病：不完全性肠梗阻、肝功能异常、症状性癫痫、可逆性后部脑病综合征可能、急性心力衰竭、抗利尿激素分泌不当综合征、电解质紊乱（低钠、低氯、低钙、低磷、低镁血症）②甲状腺术后。出院后患者曾出现黄疸、反复腹痛，均于月经期出现，予对症治疗。
例2，患者女，22岁。以“腹痛伴呕吐10天”为主诉，于年2月26日车送入院。入院前10天因经期临近出现中下腹疼痛，为阵发性绞痛，伴恶心、呕吐，呕吐胃内容物、腹胀、腰部疼痛。医院，服用药物后，未见明显好转。6天前出现停止排气、排便，医院，查电解质示：钠.4mmol/L，钾3.23mmol/L，氯89.8mmol/L，钙1.89mmol/L。予“抗感染、制酸、保胃、解痉、补钾、补钠、补钙”等治疗后，症状未缓解。3天前就诊于我院急诊，查生化全套：白蛋白34g/L，钠mmol/L，氯87mmol/L，钙1.74mmol/L。DIC+血凝全套：D-二聚体1.43μg/ml。腹部立位平片：中上腹部分结肠及小肠积气影，部分肠管稍扩张，左下腹见小液气平面，考虑肠淤张，不全性肠梗阻待除。颅脑CT、消化系B超、降钙素原、血常规未见明显异常，予“补钠、补钾、通便”等处理，今为求进一步诊治，门诊拟“不全性肠梗阻原因待查、电解质紊乱（低钾、低钠、低钙血症）”收治入院。自发病以来，精神、睡眠、食欲差，大便如上述，小便正常，体质量重量未见明显增减。既往史：5年前查胃镜示慢性胃炎、十二指肠溃疡（未见单），未规律治疗，偶有饥饿痛。月经史：12岁，5/35，末次月经年2月23日，经期规则，月经量中，有痛经，经前期、经期时有腹痛；白带正常，无异味；未婚未育。家族史：姐姐1年前因腹痛就诊外院经基因检测确诊“急性间歇型卟啉病”。入院查体：BP/91mmHg，腹壁柔软，中下腹及脐周有压痛、反跳痛，肠鸣音活跃，10次/分，有气过水音，余未见阳性体征。入院诊断：①不完全性肠梗阻原因待查，卟啉病可能；②电解质紊乱（低钠、低钙、低氯、低氯血症）。入院后查血常规：WBC12.6×/L，中性粒细胞百分比79.7%。生化全套：ALT45Μ/L，钠mmol/L，钙2.0mmol/L，磷0.39mmol/L。癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、CA、ANCA、血沉、C反应蛋白、乙肝两对半、丙肝抗体、梅毒抗体、艾滋病抗体、肌钙蛋白、GHbA1C、胸片、心电图正常。DIC+血凝全套：纤维蛋白原（Fg）1.74g/L，脑钠肽（BNP）.4pg/ml。自身免疫全套：ANA1﹕阳性，颗粒型。尿酸化煮沸试验：尿液呈咖啡色，阳性（图3）。考虑急性间歇型卟啉病，予查基因检测。入院后予1：2：3灌肠、制酸、减少消化液分泌、高糖、营养支持及纠正电解质紊乱等治疗。患者无再腹痛、肠梗阻解除出院。基因检测结果：急性间歇型卟啉病，HMBS杂合致病突变，呈常染色体显性遗传。
图3例2患者酸化加热过的尿液
AIP是一种血红素合成代谢异常的常染色体显性遗传病。由于卟胆原（PBG）脱氨酶缺陷，导致卟啉前体在体内蓄积而致病。起病年龄常在20～40岁，15岁前和60岁后极其罕见，女性多见。AIP急性发作期血氨基酮戊酸（ALA）和PBG的水平明显升高，临床表现为急性脑脊髓交感神经症状，常见有腹部剧烈绞痛、呕吐，可出现不全肠梗阻、便秘、腹泻，也可出现抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）甚至癫痫。卟胆原和ALA对神经系统有毒性作用，以ALA为主。中枢神经系统受累可引起精神症状。周围神经损害以运动神经受损更为突出，发病初期可有肌肉疼痛，之后逐渐出现肢体无力，若未予有效治疗，通常在发病约2周后即出现四肢瘫痪，其中很少一部分患者会出现呼吸肌麻痹或死亡。自主神经系统受影响则可表现为心动过速、高血压、发热、大汗、膀胱功能障碍等。此外，患者体内外卟啉不增高，故无光感性皮损。
由于上述2例病例中患者均为20余岁的年轻女性，均出现腹痛，且反复于外院就诊，误诊为单纯肠梗阻或者痛经。此外，患者均出现顽固性低钠血症，1例出现高血压。文献显示，20%的AIP病例存在低钠血症和高血压，这与不适当的抗利尿激素分泌和输注低渗液有关。例1患者还出现癫痫、肌痛、肌力下降等神经系统症状，并伴有高血压、心动过速的自主神经症状，进行自身免疫疾病及各种感染、代谢疾病的检测并没有发现病因，因此对于此类患者需考虑卟啉病。有神经系统症状的患者预后较差，该患者出院后症状仍反复发作。
上述2例病例的每次发病为妊娠或者月经诱发。根据资料显示月经是AIP重要的诱发因素，约39％的女性患者与月经周期有关。典型者多在月经前（黄体后期）即开始发作，可能为孕酮的作用。其他常见诱因为饥饿、脱水、手术、应激、感染、碳水化合物摄入减少、精神压力、劳累及合并其他疾病，含细胞色素P酶诱导活性的药物如过量酒精、巴比妥类、雌孕激素类、乙内酰脲类、磺胺类，麻醉类药物如硫喷妥钠、依托咪酯、戊唑新等。
诊断血卟啉病需行相关的辅助检查，其中尿经过阳光曝晒及酸化煮沸后转为红色有一定意义。有条件的单位还可做：①尿液检测：ALA、PBG、尿卟啉明显升高；②血清、粪便检测：卟啉类物质轻度增高或正常；③基因：HMBS基因，定位于11q23.3；④酶学：卟胆原脱氨酶（PBGB）缺乏，其水平约为正常范围的50%。有文献报道，约90%基因突变明确的携带者终生不会发病，只有大约30%～50%存在HMBS突变的患者会终生出现轻到中度AIP的临床症状。在上述病例中，因福建省无法检测尿液ALA、PBG，故曾行阳光下晒尿。但上述2例病例就诊时正好遇到台风及阴天，无法显示阳性结果，此时尿酸化煮沸实验能起到很重要的初筛作用，且不受天气因素影响，可以发病时立即检测。病例1就因阳光下晒尿阴性，差点漏诊。最后2例确诊均靠基因检测。
目前AIP的治疗以预防为主，急性发作期包括特效治疗、高糖治疗及对症支持治疗。特效治疗指输注血红素，通过负反馈调节，减少卟啉前体的产生，每日4mg/kg连续3～5d静脉输注，临床症状一般48h内改善，但是国内往往很难买到血红素。而输注高糖配合高糖饮食则是在血红素无法获得时首选的一线治疗，高糖虽无法抑制卟啉及其前体的产生，但可以减少卟啉前体在组织中的沉积，甚至让在组织中沉积的卟啉前体部分游离出来，对于症状较轻者，常能完全缓解症状，但对于重症者，疗效有限。当出现癫痫、抽搐等症状时可静脉给予硫酸镁，腹痛剧烈时可给予适量镇痛药物如杜冷丁、阿司匹林等，严重呕吐时可给予止吐药氯丙嗪，出现窦性心动过速时可给予适量β-受体阻滞剂控制心率。注意纠正电解质紊乱及低钠时补钠、限水。对于AIP反复发作的患者：①评估其生活方式；②女性患者要评估激素治疗；③预防性输注血红素；④严重复发者则需要进行肝移植。特别是对于反复经期发作的患者，使用促性腺激素释放激素激动剂抑制卵巢功能可缓解发作，也有使用曲普瑞林联合低剂量雌激素的治疗方法，但对于小剂量口服避孕药是否可以预防其发作意见尚不统一，故不推荐女性患者口服避孕药。AIP未来的治疗方向是利用运载体，将有针对性的质粒或重组腺病毒相关载体与肝脏特异性增强或促进物质结合，将HMBS导入肝脏细胞内。值得高兴的是，该方法在小鼠模型中的应用已显示出神经保护作用。
总之，急性间歇性卟啉病临床表现多样，临床罕见，常以腹痛、肠梗阻收治消化科，治疗方法无特异性，易被误诊。遇到经期前后反复腹痛的育龄女性，伴顽固性低钠血症的患者应引起高度重视，可用尿酸化煮沸的方式进行初步筛查，确诊需要基因检测。
（本文发表于《福建医药杂志》增刊）
福建医药杂志简介
《福建医药杂志》是福建省卫生和计划生育委员会主管，福建省医学会主办，福建省医学科学研究院承办的综合性医药学术期刊，年创刊，双月刊，国内外公开发行。本刊宗旨为贯彻预防为主、普及与提高相结合的办刊方针；立足本省，及时报道国内外医药卫生科研成果及防治疾病经验，反映其进展及水平，为省内外各级医药卫生技术人员提供学术交流平台。主要栏目有论著、临床研究与报道、实验研究、实验诊断与临床、药物与临床、诊疗技术、中西医结合、综述、预防医学、医院管理、护理、基层医生园地等。特色为科学性强，信息量大，具有实用性及先进性。本刊2年获福建省首届优秀科技期刊二等奖；6年获福建省第二届优秀科技期刊一等奖；7年获华东地区优秀期刊奖，同年获全国优秀科技期刊三等奖；～年连续4届获得福建省科协优秀科技期刊一等奖。7年上网以来，成为美国《化学文摘》（CA）收录期刊，中国学术期刊综合评价数据库统计源期刊，中国期刊网、中国学术期刊光盘版入编期刊，中国生物医学文献数据库收录期刊，中国核心期刊（遴选）数据库来源期刊，中文科技期刊数据库来源期刊；年被国家新闻出版署、国家科技部评为中国期刊方阵双效期刊。
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