作者：李曦铭丛洪良（医院）
年8月31日，医院的KimFox博士在欧洲心脏病学会ESC年会上呈现了SIGNIFY研究（伊伐布雷定治疗冠脉疾病获益研究）的研究结果。年9月，该研究结果在著名的NEnglJMed发表。多个临床研究表明心率增加是心血管疾病的重要危险因素。BEAUTIFUL研究表明，对于高危冠心病合并心功能不全患者,伊伐布雷定能单纯减慢心率平均达6次/分以上,但该药并不能降低各种心血管事件发生率。而先前研究表明，伊伐布雷定主要作用于窦房结，在不影响血压和左心功能的情况下有利于降低心率，可改善患者的稳定性冠状动脉疾病，左心功能不全，能将心率控制在每分钟70次以下。为了证实以上的假设，Signify研究希望通过比较在55岁以上患有冠心病患者服用伊伐布雷定和安慰剂的效果，来表明伊伐布雷定对这类患者是否能获益。该研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，在标准的背景治疗中加入伊伐布雷定，共有51个国家个中心参加，入选例无临床心衰症状的稳定性冠状动脉疾病患者，纳入标准为窦性心律，心率每分钟70次以上，至少符合一项主要冠脉疾病危险因素（例如CCS2级或以上或最近因冠脉事件入院）或两项次要危险因素（例如低高密度脂蛋白，吸烟或年龄≥70岁）。排除标准为左室功能不全及不稳定心血管条件。例纳入的患者中，平均年龄为65岁，72.4％为男性，接近3/4既往有心梗病史，2/3既往行PCI或CABG，63.1％存在“活动受限”心绞痛（CCS2级及以上），平均左室射血分数为56.4％。83％患者在随机化之前按照指南服用β阻滞剂（剂量为可耐受剂量）。这些患者随机分配到伊伐布雷定组（n=）和安慰剂组（n=），伊伐布雷定常规予每次7.5毫克，每日两次，≥75岁患者每次5毫克，随剂量的调整，最高剂量达每次10mg，（平均剂量为8.2mg，2/日），以达到每分钟55到60次的目标心脏速率，分别于用药后第1、2、3、6个月及以后每6个月对患者进行随访以调整用药剂量。安慰剂组平均剂量为9.5毫克，每日两次。在此期间，患者接受冠心病基础治疗（阿司匹林、他汀、ACEI、Β受体阻滞剂等）。主要终点是心血管原因死亡或非致死性心肌梗死的复合终点。结果表明，3个月时，伊伐布雷定组患者的平均心率为60.7±9.0次/分，安慰剂组为70.6±10.1次/分。随访期间，共有名伊伐布雷定组患者及组安慰剂患者中途退出研究,分别占20.6％和14.5％，主要原因是有症状或无症状的心动过缓。平均随访27.8个月，伊伐布雷定组在主要终点发生率与安慰剂组无显著差异（6.8％和6.4％，HR:1.08;95％CI:0.96P=0.35)。（表1，图1） 在对例CCS分级≥2级患者的亚组分析中，伊伐布雷定和安慰剂组主要终点事件发生率分别为7.6％和6.5％（HR1.18，95％CI1..）。最终得出结论：在无心衰的稳定冠状动脉疾病患者中，在标准背景疗法基础上，增加伊伐布雷定，虽然可以减慢心率，但并没有改善预后。 多项流行病学研究、基础和临床研究均提示，快心率与心血管事件的发生和不良预后关系非常密切，减慢心率有利于心血管疾病的治疗。临床上常用的减慢心率的药物是β受体阻滞剂，但许多副作用限制了它的临床应用。If是心脏窦房结起搏电流，伊伐布雷定可以特异性阻断If通道,使动作电位舒张期去极化减缓，减慢心率，对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响，对机体糖脂代谢也无影响，是非常值得探究的新药。许多研究表明伊伐布雷定对心血管疾病的作用。INITIATIVE研究是直接比较伊伐布雷定与β受体阻滞剂的研究，入选例稳定型心绞痛患者，随机接受伊伐布雷定或阿替洛尔治疗。该研究表明伊伐布雷定在提高运动耐量和减少心绞痛发作方面与β受体阻滞剂相当且安全性更佳。ASSOCIATE研究入选了名稳定型心绞痛患者，在使用阿替洛尔的基础上，随机予伊伐布雷定或安慰剂。研究结果显示伊伐布雷定可改善患者的运动耐量，延长平板运动试验总运动时限，显著优于安慰剂。BEAUTIFUL研究入选例冠心病伴左心室功能障碍患者，在这些患者接受了最佳的标准治疗后加用伊伐布雷定，结果发现联合使用伊伐布雷定后患者的心血管事件、因心力衰竭而住院治疗和心血管死亡的发生风险均减少。研究认为伊伐布雷定的降低心率作用可以帮助已经接受了最佳心血管治疗策略的患者进一步降低其心血管事件的发生率，并且安全，有良好的耐受性，可以和常规的心血管处方药物联合使用。 年欧洲心脏病学会年会上报告的SHIFT研究是规模很大的以事件发生和死亡率为终点的慢性心衰治疗研究，旨在评价传统的药物治疗再联合伊伐布雷定能否进一步改善心衰患者的预后。这项研究在37个国家的个研究中心进行，共纳入6,多例中至重度收缩性心力衰竭伴心率增加的患者。研究发现伊伐布雷定组主要终点发生率即心血管死亡率和心力衰竭住院率的降幅以及心力衰竭死亡率的降幅都具有统计学意义，严重不良事件发生率显著低于安慰剂组。SHIFT研究证明，心率在心力衰竭的病理生理机制中扮演着重要作用，是治疗该病的有效靶点，在心力衰竭伴左心室收缩功能不全的患者在标准治疗基础上加用伊伐布雷定后可显著降低心力衰竭死亡率和住院率。年欧洲心脏病学会(ESC)年会公布了SHIFT生活质量亚组分析结果，提示伊伐布雷定还可显著提高心衰患者生活质量，这与β受体阻滞剂可能降低患者生活质量构成了鲜明对照。因此，年欧洲药物管理局（EMA）主要基于SHIFT研究结果，批准伊伐布雷定用于合并收缩功能异常的慢性心力衰竭治疗。 欧洲心脏病学会（ESC）联合欧洲心力衰竭学会（HFA）发布的年《急慢性心力衰竭的诊断与治疗指南》根据SHIFT试验和BEAUTIFUL试验等的结论将伊伐布雷定首次写进指南中，指出伊伐布雷定治疗慢性心衰的适应证为慢性收缩功能不全，NYHAⅡ-Ⅳ级，窦性心律，心率≥70bpm的患者；已经接受心衰标准治疗包括β受体阻滞剂的患者；β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的患者。我国年心力衰竭指南同样指出伊伐布雷定治疗慢性心衰的适应证为窦性心律的HF-REF患者，在使用了ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，且已达到推荐剂量或最大耐受剂量，心率仍然≥70次/分，并持续有症状（NYHAⅡ-Ⅳ级），可加用伊伐布雷定。不能耐受β受体阻滞剂、心率≥70次/分的有症状患者，也可代之使用伊伐布雷定。然而，在对伊伐布雷定的一片欢腾和叫好声中，美国心脏病学会基金会(ACCF)和美国心脏协会(AHA)联合制订的版心力衰竭指南却反应冷淡，并未推荐伊伐布雷定的应用，可能主要是考虑临床证据还不充分，尤其降低病死率的证据不够充分。 SIGNIFY主要研究者KimFox博士在ESC会议上表示对于不合并临床心衰的稳定型冠脉疾病患者，心率或许只是一种危险标志物，并非影响预后的决定性因素。SIGNIFY研究纳入心率≥70次/分，LVEF＞40％，无临床心衰症状的冠心病患者，这与曾经的BEAUTIFUL研究入选的群体相似。此外，在一些其他大型研究中也体现了冠心病的危险因素但未完全干预。SIGNIFY研究人群特点基本符合大型国际注册的冠心病人群。此研究重要的特点是预期测定通过降低心率的治疗达到60次/分的目标心率。对于心率控制在60次/分或55-60次/分可以达到控制冠心病患者心肌缺血或心绞痛目的存在争议。因此，SIGNIFY研究在于探索哪种水平的心率需要干预和降低心率是否会改善稳定冠心病患者的预后。值得注意的是，SIGNIFY研究分析显示伊伐布雷定显著恶化加拿大心血管协会（CCS）心绞痛分级≥2级患者的预后。这是SIGNIFY研究“最出人意料的研究发现”。尽管该亚组分析人群来自SIGNIFY这一中性研究，但患者数目大于总纳入患者数目的一半，超过了例。今年5月，EMA批准的伊伐布雷定2个适应证为联合或替代β受体阻滞剂治疗慢性稳定性心绞痛以及中～重度充血性心力衰竭（心衰）伴左室功能异常和心率增快，他们声明称考虑到SIGNIFY亚组分析结果（伊伐布雷定危害严重心绞痛患者），将会重新评估是否继续批准伊伐布雷定。EMA指出SIGNIFY研究中伊伐布雷定剂量大于欧洲批准的7.5mg，2/日的最大剂量，该药物在中国也比较受认可，但并未在美国获得批准上市。既往在心衰患者中进行的研究证实伊伐布雷定的疗效较好，小规模心绞痛研究以及心衰研究亚组分析也证实了其对心绞痛的疗效，尤其是对心率＞70次/分者。然而，在SIGNIFY研究中伊伐布雷定的疗效令人失望，对无心衰临床表现的慢性稳定性心绞痛患者其并未显示出优于安慰剂的获益。杜克大学的Ohman和Alexander在评论该研究时指出我们应该谨慎解读亚组分析结果，下一步研究应该确认心绞痛分级是否确实需要被谨慎看待。目前来说，他们推荐谨慎对待更为严重类型的心绞痛患者，并考虑启动伊伐布雷定之前调整β阻滞剂剂量达到有效水平。GrassiG认为SIGNIFY研究提出的假设是建立在健全的病理生理与临床背景上的，但得到的结论并非理想的原因是伊伐布雷定药物的选择。伊伐布雷定是慢性稳定性心绞痛也是收缩期心衰患者抗心绞痛药物，BEAUTIFUL研究也仅在亚组中冠心病心率≥70次/分而无心衰的患者中得到阳性结果。与BEAUTIFUL研究及SHIFT研究相似的是SIGNIFY研究发现伊伐布雷定可以增加房颤的发生，尤其在应当获益的快心率患者中，因此造成了这些患者的终止用药。也有人提出该研究伊伐布雷定药物剂量过高，导致亚组中患者心率明显降低到发生J型现象的阈值以下。INVEST研究也提出冠心病患者降低心率＞55-60次/分可能造成心血管事件发生率的反弹而非降低。这一发现启示我们快心率不一定是药物治疗的靶点，更意味着心脏事件中的快心率应当减慢到保守程度（60-70次/分）。SIGNIFY研究对临床实践可能会产生重要影响。一方面，药物的治疗地位可能受到影响，EMA正在重新审查其在慢性稳定性心绞痛治疗中的作用和安全性。另一方面，研究也动摇了慢性稳定性心绞痛患者“心率越慢越好”的观念。SIGNIFY研究对临床实践将会产生一定的影响。
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