March15,NEnglJMed;:-DOI:10./NEJMcpc
病例陈述
NathalieRoy医师：
一名55岁女性被转到本院，以评估和治疗心源性休克。
就诊前约4个月，患者因常规慢跑后出现持续40分钟的胸部“剧烈心跳感”、恶心和医院。其心率为65次/分，血压为/72mmHg，其余检查结果正常。四次连续心电图结果正常，但肌钙蛋白Ⅰ水平升高，数值为0.ng/mL，且11小时后升高至0.ng/mL（正常范围，0～0.ng/mL）。经胸超声心动图显示双心室功能正常。冠状动脉造影显示无阻塞性冠状动脉疾病的证据；左心室舒张期末压为5mmHg。出院（入院后4日）后，心脏磁共振成像（MRI）显示双心室功能和大小正常，没有心肌水肿或纤维化证据。为其开具了阿司匹林和一种β受体阻滞剂，用于治疗推测存在的运动相关室上性心动过速。
症状没有再发生，患者恢复慢跑并停服了β受体阻滞剂。在她转院到本院前一日，她正在佛蒙特州进行速降滑雪之旅。早晨她感到疲劳。下午她在山顶时发生了心悸、呼吸困难和虚弱；滑雪巡逻队将她带下山后症状有所减轻。晚上她在吃晚饭时，发生急性恶心和呕吐，且随后发生胸痛和呼吸困难。她被带到当地急诊科进行治疗。检查心率为次/分，血压为/81mmHg，呼吸频率为28次/分，呼吸环境空气的血氧饱和度为84%。听诊发现肺部有弥漫性湿啰音。肌钙蛋白Ⅰ水平为11.ng/mL（正常范围，0～0.ng/mL），N端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平为15,pg/mL（正常范围，0～pg/mL），乳酸水平为4.6mmol/L（41.0mg/dL；正常范围，0.5～2.0mmol/L[4.5～18.0mg/dL]），静脉血pH7.22（正常范围，7.38～7.46），白细胞计数为36,/mm3（正常范围，～11,/mm3）。床旁心脏超声检查发现重度左心室功能障碍伴心尖球形。给患者静脉输入肝素和呋塞米，并通过直升机转运到附近的三级医疗中心，治疗疑似心源性休克。
在患者到达三级医疗中心时，体温为37.2℃，心率为次/分，血压为96/72mmHg，呼吸频率为26次/分，呼吸环境空气时血氧饱和度为84%，而通过非再呼吸面罩供氧时的血氧饱和度达到88%～94%。体格检查时患者表现出疲劳、颈静脉扩张、肺部弥漫性湿啰音，以及手臂和腿部发冷。肌钙蛋白Ⅰ水平为4.ng/mL（正常范围，＜0.ng/mL），白细胞计数为30,/mm3（正常范围，4,～11,/mm3），动脉血pH7.08（正常范围，7.35～7.45），乳酸水平为5.9mmol/L（53mg/dL；正常范围，＜2.0mmol/L[＜18mg/dL]），NT-proBNP水平为24,pg/mL（正常范围，＜pg/mL），肌酐水平为1.41mg/dL（μmol/L；女性正常范围，0.52～1.04mg/dL[46～92μmol/L]）。
胸部X线检查显示弥漫性肺水肿。心电图显示V4至V6导联的窦性心动过速和T波倒置。针对呼吸衰竭进行了气管插管，并开始机械通气。经胸超声心动图显示左心室射血分数为15%和左心室心尖运动功能减退，以及重度右心室心尖功能障碍。给患者输入去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、肾上腺素、胺碘酮、丙泊酚、咪达唑仑、芬太尼和碳酸氢钠。因推测有心肌炎而经验性使用了甲泼尼龙。冠状动脉造影显示冠状动脉正常；左心室舒张期末压为38mmHg。放置了经皮经主动脉左心室辅助装置。建立机械循环支持后，逐渐减少去甲肾上腺素、多巴酚丁胺和肾上腺素的静脉用药剂量并最终停药。患者出现血尿和尿量减少。血压不稳定，低至60/40mmHg，高至/mmHg，给患者输入硝普钠，以控制血压升高。患者通过直升机转至本院。
患者到达本院时，从她的丈夫那里获得了更多病史。她有甲状腺癌病史（病理亚型未知），曾接受过甲状腺切除术和放射性碘消融治疗。用药包括左甲状腺素和钙补充剂。头孢羟氨苄曾导致其患重症多形性红斑。她不吸烟、不饮酒，也不使用非法药物。她从事医疗相关工作，已婚，并有一个健康的女儿。她的外祖父在60岁时死于心肌梗死，其父接受过主动脉瓣置换术，其母患肺癌。
检查发现患者体温为36.9℃，心率次/分，血压/72mmHg，在通过机械通气机供氧（呼气末正压，12；潮气量，mL；吸入氧分数，1.0；呼吸频率，16次/分）时血氧饱和度96%。瞳孔对光反射存在，对称但轻微迟钝。患者能够遵循简单指令。颈部无包块，无突眼。颈静脉看似有扩张。胸部听诊闻及心室辅助装置的嗡嗡声，遥远的心动过速心音以及肺中散在湿啰音。心室辅助装置已通过左侧腹股沟固定就位。她有双侧1+足部水肿，无皮疹或淋巴结肿大。观察到有少量红棕色尿液。
促甲状腺素、胆红素和碱性磷酸酶水平正常；其他检测结果见表1。尿分析显示血3+。针对A型和B型流感病毒以及呼吸道合胞病毒核酸和偏肺病毒抗原的鼻咽拭子测试结果为阴性，对1型和2型人类免疫缺陷病毒抗体和p24抗原的组合测试也是阴性。
表1.实验室检查结果*
*将尿素氮值转换为mmol/L需乘以0.。将肌酐值转换为μmol/L需乘以88.4。将葡萄糖值转换为mmol/L需乘以0.51。将磷值转换为mmol/L需乘以0.。将钙值转换为mmol/L需乘以0.。将离子钙值转换为mg/dL需除以0.。将镁值转换成mmol/L需乘以0.。将乳酸值换算成mg/dL需除以0.0。
?参考值受许多变量的影响，包括患者人群和所用的实验室方法。医院使用的参考值范围是针对未妊娠，并且不存在能影响结果的身体状况的患者，因此可能并不适用于所有患者。
?这些数据是在撤除体外生命支持时获得的。
RaviV.Shah医师：
心电图显示窦性心动过速，R波进展不良，V3至V6导联以及下壁导联T波倒置，QRS低电压，按心率校正的QT（QTc）间期延长（图1）。胸部X线检查显示弥漫性间质浸润，双侧小片胸腔积液，心室辅助装置头端插入心室。经胸超声心动图显示重度左心室收缩功能障碍，估计射血分数为20%，重度中部到心尖运动功能减退，以及右心室游离壁和心尖功能障碍，没有临床显著瓣膜疾病，有小片心包积液（见视频1，视频和本文全文可在NEJM.org获取）。在超声心动图上，心室辅助装置的头端位于左心室的适当位置。
图1.心电图
入院当天获得的心电图显示窦性心动过速，R波进展较差，V3至V6导联以及下壁导联T波倒置，QRS低电压，QT间期延长。
Roy医师：
患者到达本院后不久即再次出现低血压，给其输入米力农、肾上腺素和去甲肾上腺素。由于经皮心室辅助装置提供的支持不足并导致溶血增加，所以开始了股静动脉体外生命支持以维持足够的心输出量1。在急性肾损伤时，开始连续静脉血液滤过以治疗无尿、液体超负荷和酸中毒。静脉给予甲泼尼龙。
住院治疗的最初3日，尽管镇静和体外生命支持水平稳定，但血压仍不稳定，收缩压范围为65～mmHg。我们给患者间歇性地输入了硝普钠以治疗高血压，并在低血压发作期间输入了去甲肾上腺素和加压素。
住院第3日的经食道超声心动图显示，全心室功能轻微改善。停止体外生命支持，并继续进行米力农治疗。当患者在手术室脱离体外生命支持以及取出心室辅助装置时，进行了左心室心内膜心肌活检。
JamesR.Stone医师：
采用常规、特殊和免疫组织化学染色对活检标本进行了评估2。标本检查显示急性和愈合中的心肌损伤（图2）。存在局灶性坏死性心肌细胞，其免疫组织化学染色为C4d+。有一处修复性炎症浸润，主要由CD68+巨噬细胞和少量CD3+T淋巴细胞组成。存在局灶性纤维化，这提示该病症已存在至少4周。心肌细胞肥大，这是一种与损伤反应一致的非特异性表现3,4。没有活动性心肌炎的组织学特征或者存储或沉积障碍的特征。心肌损伤的鉴别诊断包括缺血、心肌毒性、机械应力和治疗过的心肌炎3,5。
图2.心内膜心肌活检标本
在入院第3日进行了心内膜心肌活检。活检标本的苏木精和伊红染色显示局部心肌损伤伴轻度炎症浸润（图A，箭形）。免疫组织化学染色显示C4d+坏死细胞（图B，箭形）；炎症浸润的细胞主要是CD68+巨噬细胞（图C，箭形）和少量CD3+T淋巴细胞（图D，箭形）。三色染色显示蓝色的瘢痕（纤维化）（图E，箭形）。
Roy医师：
次日，患者出现明显的高血压，给予静脉注射肼屈嗪。在接下来的4日内患者的血压仍然非常不稳定；因此间歇性输入硝普钠，并给予卡维地洛、口服肼屈嗪和可乐定治疗。患者继续接受肾替代治疗，但自发尿量恢复。针对抗核抗体以及腺病毒、柯萨奇病毒和细小病毒抗体的血液检测结果均为阴性，腺病毒DNA检测结果也为阴性。血清蛋白电泳显示IgG和IgA低水平。血液和尿液培养物呈无菌。在住院第7日，患者的血压稳定，可以进行心脏MRI。
Shah医师：在不应用钆的情况下进行心脏MRI，显示左心室射血分数轻度降低，为49%，左心室中部至心尖运动功能减退，底部相对不受累（见视频2）。右心室功能正常。T2加权成像无明确证据证明临床显著心肌水肿。由于未应用钆，因此无法检测到提示心肌炎或心肌瘢痕的模式。鉴于冠状动脉造影结果正常且对急性冠脉综合征仅低度怀疑，因此该患者的结果与takotsubo（应激性）心肌病相一致。
Roy医师：
我们对患者做出了诊断。
鉴别诊断
JosephLoscalzo医师：
这名55岁女性在滑雪旅行期间出现了肺水肿、重度左心室功能障碍和心尖球形。在没有动脉粥样硬化性冠状动脉疾病的情况下发现的心尖球形的鉴别诊断有限。主要考虑包括复发性心尖球形综合征（可能是由于运动诱发的高血压）、takotsubo心肌病、急性心肌炎、冠状血管痉挛、可卡因诱发的冠状血管收缩和血管造影前血栓形成伴内源性纤维蛋白溶解。
复发性心尖球形综合征和takotsubo心肌病反映了由儿茶酚胺诱发的心室功能障碍引起的类似病理生理学。复发性心尖球形综合征与运动过程中的一过性高血压反应相关，这提示了交感神经过度兴奋（hypersympathetic）机制6,7。由于这些疾病的病理生理学即使不完全相同也类似，并且takotsubo心肌病可以反复发作，所以这两种情况之间的差异可能只是名义上的。
自takotsubo心肌病被首次描述以来，人们越来越多地认识到它是急性非缺血性心肌病的一个病因8。在一篇对因胸痛综合征入院的患者所做的综述中9，7.5%的患者根据心尖球形和冠状动脉正常被诊断为takotsubo心肌病。在这些患者中，儿茶酚胺相关的触发因素包括情绪创伤（72.5%）、手术应激（12.5%）、肾上腺素能中毒（7.5%）和产生儿茶酚胺的肿瘤（7.5%）；20%出现在心源性休克中。
在这种情况下，另一个主要的诊断是急性心肌炎。takotsubo心肌病或急性心肌炎患者可表现出心血管衰竭，但急性心肌炎患者通常具有以下特征：感染的体征或症状、ST段抬高或压低、肌钙蛋白水平明显升高、局限性或弥漫性左心室壁运动异常、在检查心内膜心肌活检标本时存在许多炎症细胞和间质水肿、在实验室检测中有病毒感染的证据，以及心脏MRI上的钆增强模式在分布上为非缺血性，通常影响心外膜区和在发病后很久才出现。
该患者缺乏多项上述特征。相反，她表现为与应激源或触发因素（推测与运动相关）相关的状况，T波倒置伴QTc间期延长，与心室功能障碍程度不一致的肌钙蛋白水平升高，心尖球形伴右心室受累。因此较之急性心肌炎，该患者更有可能患takotsubo心肌病，尽管富含巨噬细胞的局灶性炎症浸润有些出乎意料。
该患者出现的另一个应激性心肌病不常见的表现为心电图上QRS低电压，但已有人描述过takotsubo心肌病中出现QRS电压降低且被归因为心肌水肿11,12。尽管心电图上显示QRS低电压，但心脏MRI上没有证据显示存在间质水肿。这种不一致可能反映了该患者临床状况的快速进展；考虑到她的心室功能正在剧烈变化，两次心脏检查之间的时间间隔可能太长。该解释得到以下事实的支持：患者病程较后期获得的心电图显示QRS电压恢复（文中未提供该心电图）。
此外，存在血管周围巨噬细胞但没有其他炎症细胞有些出乎意料。尽管takotsubo心肌病患者主要在急性期就诊，但这些患者通常有炎症浸润10,13。已经有人描述在takotsubo心肌病中，急性心肌损伤区域和没有明显急性损伤的区域均有细胞外巨噬细胞群集，其可能反映出对坏死的肌细胞和细胞碎片的清除13。
takotsubo心肌病可能是原发或继发的。一般来说，原发性takotsubo心肌病患者更可能出现胸痛综合征，而继发性takotsubo心肌病患者更可能出现心力衰竭或心源性休克，预后相应地更差14。尽管该患者有一次短暂胸痛发作，但其表现最显著的特点是心源性休克，提示她有心肌病潜在病因。
takotsubo心肌病有多种可能的潜在病因15，大致可分为四类：内分泌疾病（如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤或肾上腺危象）、神经系统疾病（如卒中或蛛网膜下腔出血）、全身麻醉诱导以及使用药物（肾上腺素、去甲替林或文拉法辛）或非法药物（可卡因）。根据患者的病史和临床表现，我们可以排除神经系统疾病、全身麻醉诱导以及使用药物或非法药物的可能性。
在考虑继发性takotsubo心肌病的内分泌病因时，该患者表现的其他三个特征值得注意，即症状发作与运动的相关性、极其不稳定的血压，以及在没有高血压病史的情况下，在检查心内膜心肌活检标本时发现心肌细胞肥大。
嗜铬细胞瘤
尽管嗜铬细胞瘤似乎与该患者的表现相符，但我们还需要考虑她之前诊断的甲状腺癌及其与嗜铬细胞瘤的潜在关系。尽管我们不知道甲状腺癌的类型，但可推测她可能患甲状腺髓样癌，是2A型多发性内分泌瘤病的一部分。但其甲状腺癌通过切除和放射性碘消融得到有效治疗；因此，甲状腺髓样癌因对放射性碘疗法的相对抵抗性而不太可能。此外，患者没有甲状旁腺功能亢进的证据——事实上，她有过短暂的低钙血症。嗜铬细胞瘤与低钙血症相关26,27，尤其是在危象期间，这很可能是肾上腺髓质素表达增加的结果28。肾上腺髓质素不仅是一种高度有效的血管扩张剂，还会引起成骨细胞的增殖，促进骨骼生长和矿化，并可能导致集钙（calciumsequestration）和低钙血症。如果患者的嗜铬细胞瘤分泌肾上腺素和肾上腺髓质素，则由于儿茶酚胺的血管收缩作用以及肾上腺髓质素的显著血管扩张作用，患者可能会出现血流动力学不稳定。在该患者中，医师为了使其血压恢复正常而使用了血管活性药物，这极有可能使内源性血管活性物质的间歇性释放进一步复杂化。鉴于这些原因，我认为该患者更可能患孤立性嗜铬细胞瘤，而不是2型多发性内分泌瘤病，而且她的肿瘤很可能分泌肾上腺素和肾上腺髓质素。
该患者所表现出的另一个值得考虑的特征是右心室受累。有右心室受累的takotsubo心肌病患者的预后比无右心室受累的患者更差；右心室受累是任何原因导致死亡、心力衰竭再次住院或复发性takotsubo心肌病所组成的复合结局的唯一独立预测因素29。
该患者嗜铬细胞瘤的诊断依赖于观察到血浆或尿液中儿茶酚胺水平升高，以及24小时尿分馏的肾上腺素和儿茶酚胺水平升高。最好在患者不接受血管加压药支持时获得标本。通常结合实验室和影像学检查来确定肿瘤；一旦发现肿瘤，手术切除是必要方案。基因分型也可能有助于排除2A型多发性内分泌瘤病（由于RET[rearrangedduringtransfection]原癌基因突变），但此诊断的验前概率较低。
DavidM.Dudzinski医师（内科）：
Roy医师，您评估这名患者时的印象如何？
Roy医师：
该患者因休克而需要体外生命支持，超声心动图发现心尖球形，以及心内膜心肌活检标本和心脏MRI检查的结果使我们做出了急性takotsubo心肌病的初步诊断。由于没有促发事件，血压极度不稳定，有对可乐定治疗无反应的重度高血压30，并且有心悸病史，因此我们认为心肌病最可能的原因是嗜铬细胞瘤31。我们获取了血浆变肾上腺素（metanephrine）水平，并请内分泌科会诊。
临床诊断
嗜铬细胞瘤所致的takotsubo心肌病和儿茶酚胺诱发的危象。
JosephLoscalzo医师的诊断
嗜铬细胞瘤所致takotsubo心肌病。
儿茶酚胺诱发的心肌病。
治疗策略讨论
JoyN.Tsai医师：
我在获取分馏血浆变肾上腺素水平时评估了这名患者。血浆变肾上腺素水平为3.2nmol/L（正常范围，＜0.50nmol/L），血浆去甲变肾上腺素水平为21nmol/L（正常范围，＜0.90nmol/L）。我们考虑了潜在的原因，即分馏血浆变肾上腺素水平升高为假阳性，因为这些水平对嗜铬细胞瘤的敏感性为96%～%，但特异性为85%～89%32-34。尽管分馏血浆变肾上腺素水平可能升高至肾衰竭正常范围上限的2倍35，但我们并不确定肾衰竭合并心肌病的预期升高程度，这是导致假阳性结果的另一个潜在原因。我们建议检查分馏尿变肾上腺素水平，其敏感性和特异性均高（每项98%）33,36，因此尿液检查结果阴性会有帮助。24小时分馏尿变肾上腺素水平为μg（女性正常范围为30～μg），24小时分馏尿去甲肾上腺素水平为1,μg（50～59岁女性的正常范围为～μg）。然而，尿液中儿茶酚胺和变肾上腺素水平在接受透析的患者中并不可靠35，患者在尿液标本获取前一日接受了持续静脉-静脉血液滤过治疗。
尽管我们通常不会在没有确诊性生化诊断的情况下继续进行肿瘤定位，但是基于患者的表现，我们在临床上高度怀疑嗜铬细胞瘤，并且我们知道确认这一疾病可能会改变她的治疗方案。由于她正在从肾衰竭和心肌病中恢复，并且血浆或尿分馏变肾上腺素水平的预期升高程度未知，因此我们建议继续进行影像学检查以确定假定的嗜铬细胞瘤的解剖部位。
AlexisM.Cahalane医师：
根据肾上腺方案进行了MRI，没有给予静脉造影剂（图3）。轴位T1加权成像显示椭圆体肿块（3.6cm×3.2cm×3.6cm），信号强度中等，分布均匀，位于右肾上极前方。相对于脾，肿块在同相和异相图像之间没有信号丢失，这提示肾上腺肿块没有脂质成分。在轴位T2加权成像中，肿块有轻度高信号。左肾上腺正常。对于任何肾上腺肿块病变，基于影像的鉴别诊断包括嗜铬细胞瘤、髓脂瘤、腺瘤、肾上腺皮质癌和转移癌。这种病变的出现最符合嗜铬细胞瘤37-39。
图3.肾上腺MRI
根据肾上腺方案进行MRI，而不施用静脉内造影剂。轴位T1加权和T2加权图像（分别为图A和图B）显示位于右肾（箭形）上极前方的椭球性肿块（星号）。该肿块具有中等信号（图A）和轻度高信号（图B）。
JohannesSteiner医师：
一旦确定了疑似嗜铬细胞瘤的部位，计划在1个月内进行腹腔镜肾上腺切除术，以确保α-肾上腺素能阻滞，并给患者留出从儿茶酚胺诱发的心肌病和肾损伤中恢复的时间。在第9日停用肾替代疗法。患者的高血压用酚苄明进行初始血压控制，然后用卡维地洛治疗另外的β-肾上腺素能阻滞。患者在手术前被收入院，术前超声心动图显示左心室射血分数为54%，仅有轻度残余左心室心尖运动功能减退。
病理学讨论
Stone医师：
腹腔镜下切除了肾上腺肿瘤（最大直径5.5cm）。肿瘤由具有中等量嗜酸性细胞质的多角形细胞巢组成。免疫组织化学染色显示肿瘤细胞对神经内分泌标志物嗜铬粒蛋白A具有强反应性（图4）。这些病理特征表明为嗜铬细胞瘤。由琥珀酸脱氢酶亚基编码基因突变而引起的家族性嗜铬细胞瘤常表现出亚基B的免疫组织化学染色缺失40。在该病例中存在琥珀酸脱氢酶亚基B的染色（文中未给出），这提示患者琥珀酸脱氢酶基因无突变。检查心内膜心肌活检标本所发现的变化与存在过量儿茶酚胺完全相符，过量儿茶酚胺可能通过诱导血管痉挛和局部缺血或通过引起直接的细胞毒性作用而损伤心肌41-45。
图4.切除的肾上腺肿瘤标本
在苏木精和伊红染色中，切除的肾上腺肿瘤标本由具有嗜酸性细胞质的多角形细胞巢组成。在免疫组织化学染色中，肿瘤细胞显示神经内分泌标志物嗜铬粒蛋白A（插图）的弥漫性强染色。这些发现提示肾上腺嗜铬细胞瘤。
Dudzinski医师：
Steiner医师，这名患者后来病情如何？
Steiner医师：
患者接受腹腔镜肾上腺切除术后，围手术期平稳。她在术后第3日出院，仍接受小剂量卡维地洛治疗，术后2周停用卡维地洛。在1个月后的随访时，她没有报告任何心力衰竭症状。最终，腹腔镜肾上腺切除术使其左心室射血分数完全恢复。
解剖学诊断
嗜铬细胞瘤所致儿茶酚胺诱发的心脏中毒。
原文见文后原文链接
本译文转自：（搜索并中科白癜风恢复美丽黄皮肤白癜风治疗医师
本文编辑：佚名
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