维生素D2对2型糖尿病心脏自主神经病变疗效研究
石小霞，柳德学，郑月月，李瑞阁，郭威（南阳医学高等医院）
《世界临床药物》，40（20）：-
糖尿病心脏自主神经病变(DCAN)为常见糖尿病并发症及其发病隐匿，危害严重。早期诊断、积极治疗及降低不良结局的发生率是防治DCAN重要目标。物理治疗以及硫辛酸、前列地尔、依帕司他和甲钴胺等药物虽均可用于治疗DCAN，但疗效并不理想，目前尚无疗效理想的药物及方法。近年研究表明，维生素D缺乏与糖尿病慢性并发症相关，补充维生素D对治疗糖尿病周围神经病变有益，维生素D水平状况与DCAN发生密切相关。
病例选择
收集年1月至年3月在南阳医学高等专科学校第一、医院及医院就诊的DCAN患者例。
治疗方法
按照随机数字表法将患者分别分为治疗组和对照组。两组患者均接受饮食控制、运动锻炼、口服降糖药物或注射胰岛素等治疗。
治疗组患者在此基础上加用IU/kg维生素D2肌肉注射（江西赣南海欣制药生产，规格为1ml/支）。
对照组给予同体积安慰剂（生理盐水）肌肉注射，每2周1次，疗程1年。
疗程中研究人员及患者对研究对象分组情况不知情。治疗结束时拆标确定治疗组及对照组。
疗效观察
分别于治疗开始前、治疗结束后及结束后1年观察两组患者的症状改善情况。检测并记录患者25-羟基维生素D[25-(OH)D]浓度、心率变异性(HRV)指标包括：①SDNN，全部正常窦性心搏间期的标准差；②SDANN，每5min窦性心搏间期平均值的标准差；③RMSSD，全程相邻窦性心搏间期之差的均方根；④PNN50，全程相邻窦性心搏间期差值大于50ms的心搏占总心搏间期数的百分比、有效率、维生素D缺乏率、不良反应发生情况(如高钙血症、大血管钙化、肾结石等发生率)及安全性评价指标，包括血清尿素氮、肌酐、血钙和血磷水平等。
HRV分析
按照年中华医学会全国心率变异性协作组规定的统一方法，在治疗前后，分别采用动态心电图记录仪来记录患者24h动态心电图，并由HRV分析软件计算出以下时域和频域指标，其中时域指标选用SDNN、SDANN、RMSSD及PNN50。
维生素D检测
抽取患者入院后的清晨空腹静脉血，通过化学发光法测定血清25-(OH)D水平；以美国内分泌学会推荐以血25-(OH)D低于50nmol/L为维生素D缺乏。
疗效评价
参照文献方法制定疗效标准：①心悸、气短、胸闷、胸痛、头晕和眼花症状改善三项以上；②对心率失常感觉反应丧失状况改善；③心律失常减少50%以上。符合上述一项及一项以上者有效，其他为无效。
结果
1、患者一般资料
研究期间共纳入例患者，其中例完成研究，包含对照组92例及治疗组88例。两组一般资料比较无差异(P＞0.05)，具有可比性，详见表1。
2、HRV各指标比较
治疗结束时及治疗结束1年后，治疗组患者SDNN、SDANN、RMSSD及PNN50均高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，详见表2。
3、有效率、25-(OH)D及维生素D缺乏率各指标比较
治疗结束时，治疗组及对照组有效率分别为84.09%和52.17%；治疗结束1年后，治疗组及对照组有效率分别为76.14%和44.57%，治疗组有效率均高于对照组(P＜0.05)。治疗结束时，治疗组及对照组25-(OH)D水平分别为63.84ng/ml和47.75ng/ml；治疗结束1年后，治疗组及对照组25-(OH)D水平分别为59.92ng/ml和47.72ng/ml，治疗组优于对照组(P＜0.05)。治疗组25-(OH)D水平提高，对照组无改善。治疗结束时，治疗组及对照组维生素D缺乏率分别为12.50%和57.61%；治疗结束1年后，治疗组及对照组维生素D缺乏率分别为19.32%和51.09%，治疗组均低于对照组(P＜0.05)，提示治疗组的维生素D缺乏率改善情况优于对照组。
4、安全性指标比较
对照组出现剧烈恶心、呕吐1例，两组均未发生影响继续治疗的不良反应。治疗组注射维生素D2后未见严重不良反应。尿素氮、肌酐、血钙及血磷水平无明显变化，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。
讨论
DCAN是糖尿病常见的慢性并发症。临床表现为运动不耐受、直立性低血压，严重者可出现静息持续性窦性心动过速、无症状性心肌缺血和无痛性心肌梗死，甚至猝死。控制糖尿病心血管危险因素行动研究显示DCAN与糖尿病患者死亡率升高存在相关性，DCAN患者死亡率是无心脏自主神经病变糖尿病患者的1.55～2.14倍。DCAN现已成为糖尿病慢性并发症较严重病变。近年研究发现，长期血糖升高可引起代谢紊乱、微循环障碍及免疫损伤，从而导致神经组织缺血、缺氧，神经结构功能受到影响，最终造成自主神经损害。自主神经失衡，以交感神经系统亢进和交感神经旁系统亢进为特征，与糖尿病并发心血管疾病有关。反映心脏自主不平衡的HRV已被用于识别心脏事件和死亡风险高的患者。低HRV是心血管疾病的预测因子。维生素D缺乏症在全球范围内普遍存在，它对心血管疾病、糖尿病及慢性肾功能不全患者有明显影响，血糖控制状况及维生素D水平状况与DCAN密切相关。本研究显示，DCAN患者存在较低维生素D水平及较高的维生素D缺乏率，这一结果与既往研究一致。
本研究采用随机、双盲方法，研究表明，控制血糖及营养神经等基础治疗对DCAN有一定效果，维生素D治疗可以获得更好的临床疗效，可显著改善SDNN、SDANN、RMSSD和PNN50值，对肾功能及血钙、磷水平无影响，安全性好，与既往补充维生素D有利于心血管健康的结论一致。维生素D作为一种脂溶性维生素，多项研究发现，其在调节机体免疫方面发挥着重要作用。Chabas等证实，维生素D可通过调控影响神经细胞生长的基因表达，及时在一定程度上修复受损的神经元细胞及髓鞘。本研究通过对治疗组补充维生素D，患者25-(OH)D浓度有较大回升。与对照组相比，治疗组患者维生素D缺乏率得到改善，心率变异性也有一定程度的改善。
综上所述，本研究发现维生素D2与DCAN的发生、发展关系密切，补充维生素D2对2型糖尿病心脏自主神经病变疗效较好，安全性高，值得临床推广应用。
（来源：本文由南京大成医药整理编辑）
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