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徐柳月1，陆凯2，张楠2，董倩2，
隆耀莹3，王媚3，姜甜甜3，唐晓琼1
1,3.重庆医院血液内科
2.重庆医院心血管内科
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伊布替尼是第一个获得美国食品药品管理局（FDA）和全球其他卫生机构批准的一种高效、高选择性的口服小分子布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。临床广泛用于治疗慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤及华氏巨球蛋白血症等血液系统恶性肿瘤，心血管毒性是其常见的不良反应。既往文献报告伊布替尼的心脏毒性主要表现为心房颤动和室性心律失常，而缓慢性心律失常相对少见。本文报道1例来自重庆医院血液内科的套细胞淋巴瘤患者，服用伊布替尼后出现严重心动过缓，因患者病情不允许停药而最终植入永久双腔起搏器，术后患者活动耐量良好。本病例旨在提醒各位同行对伊布替尼这一较为罕见的副作用提高认识。在患者病情不允许停药或者减少剂量的情况下，植入永久起搏器不失为一种效果较好的治疗手段。重医附一院肿瘤心脏病学团队：由重庆医院血液内科唐晓琼主任医师牵头，包括多名血液内科、心血管内科及护理学博士，近年来着重研究抗肿瘤治疗的各种心律失常、心力衰竭以及心脏彩超技术的相关应用，已发表肿瘤心脏病学文章8篇，其中SCI3篇，申报肿瘤心脏病相关省部级课题2项。
唐晓琼主任医师
病例介绍
病情介绍1.患者男性，71岁，因“乏力半年，加重3周”入院。2.现病史：入院半年前，患者无明显诱因的反复出现乏力，每次持续数秒到数分钟不等后可自行恢复，无其他不适。3周前，患者自觉乏力加重，游泳锻炼后明显，于当地就诊，测心室率为35次/分，无黑朦、晕厥、喘累等，门诊以“心动过缓”收入。3.既往史：有高血压病史5年，最高血压mm/?mmHg,长期服用“拉西地平片1片qd”控制血压，因血压控制差，1年前换用“厄贝沙坦氢氯噻嗪片mgqd”降压，波动在-/50-80mmHg之间。5+年前患者因淋巴结肿大于外院经腹股沟淋巴结活检诊断“淋巴瘤”,未接受传统放化疗治疗,1+年前开始长期口服伊布替尼。其他病史无特殊。4.查体：T36.4℃P44次/分R19次/分BP/54mmHg浅表淋巴结无肿大。颈静脉无怒张，肝颈征阴性，心前区无异常隆起，心尖搏动位于左侧锁骨中线第五肋间内约0.5cm，心浊音界正常。心率44次/分，心律齐，第一心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。肺部及腹部查体阴性。5.辅助检查：血常规：HBGg/L,MCV77fl,MCH23.6pg,MCHCg/L。二便常规、肝肾功、电解质、甲功、血糖、血脂均无异常。心肌损伤标志物正常，BNP72pg/ml。肌酶正常。6.心脏彩超、心电图、动态心电图结果如下所示：心脏彩超：左房增大，左室肥厚伴舒张功能减退
检查测量值及成人参考值（mm)
左室收缩功能参考值超声所见?左房增大：余房室内径均在正常范围内；各瓣膜形态及活动未见异常；主动脉根部内径
正常；室间隔厚度增厚，左室后壁厚度增厚，静息状态下室壁搏动未见明显异常，房、室间隔未见明显超声缺失；未见心包积液。
?多普勒及彩色血流显像探及二尖瓣舒张期频谱A峰E峰；92.5cm/s,另探及肺动脉瓣轻度反流。
?组织多普勒显像：二尖瓣环舒张期频谱a峰e峰;e峰:6.4cm/s;左室收缩功能正常。
心电图：显著窦性心动过缓
?心律：窦性+异位心律
?总心室率次，最快心室率64次/分，发生在16:48分，最慢心室率30次/分，发生在05:59分，平均心室率39次/分。
?室上性早搏总数次，可见室内差异性传导，成对7阵，室上速1阵，最长4次，发生在21:23分。
?室性早搏总数0次。
?ST段：未见明显异常；T波，未见明显异常。
?心率变异分析：时域：正常范围。
?R-R长间歇≥1.5秒有次，R-R长间歇≥2秒有46次，最长2.10秒，发生在05:52分；为早搏后代偿或房早落于房室结不应期未下传或窦缓伴不齐。
?部分时间可见室性逸搏心率，频率为37-40次/分。
动态心电图：未见大于3s以上的长间隙，但平均心率显著降低，小于40次/分。
病情分析患者入院后经过积极的排查，乏力原因不考虑心力衰竭、电解质紊乱、肌炎、肌病等引起，考虑与严重心动过缓的相关性最大。而在寻找导致心动过缓的病因时，我们也排除了电解质、甲状腺功能减退、常用减慢心率的药物如钙离子通道阻滞剂、β受体阻滞剂等的可能性。患者因淋巴瘤长期口服伊布替尼治疗引起我们的重视，经查阅文献证实伊布替尼确实可导致严重的心动过缓相关报道。其既往未行传统放化疗治疗，近期未服用减慢心率相关药物。仔细询问病史，患者告知我们自从服用伊布替尼后心率开始逐渐降低，但因症状不明显，一直没有重视，故考虑伊布替尼导致的严重心动过缓！治疗和转归1.伊布替尼可否停用？因该药对改善患者淋巴瘤本病的预后较为重要，应尽量予以保留。2.若不停用伊布替尼，如何治疗心动过缓？心动过缓的有效治疗是植入起搏器，结合EHRA/ESC心脏起搏器和心脏再同步治疗指南考虑患者起搏器植入指征倾向于I类，故给予患者植入永久双腔起搏器(St.Jude,Minnesota,USA)。术后随访患者，患者乏力症状未再出现，每日游泳数公里未诉不适。病窦综合征永久起搏治疗适应症
（以下证据水平均为C）
Ⅰ类适应症（1）窦房结功能障碍表现为症状性心动过缓，包括频繁的有症状的窦性停搏（2）因窦房结变时性不良而引起症状者（3）由于某些疾病必须使用某些类型和剂量的药物治疗，而这些药物可引起或加重窦性心动过缓并产生症状者Ⅱ类适应症Ⅱa类（1）自发或药物诱发的窦房结功能不良，心率40次/min，虽有心动过缓的症状，但未见证实症状与所发生的心动过缓有关（2）不明原因的昏厥，若合并窦房结功能不良或经电生理检查发现有窦房结功能不良Ⅱb类：清醒状态下心率长期低于40次/min，但症状轻微Ⅲ类适应症（1）无症状的窦房结功能障碍者（2）虽有类似心动过缓的症状，但证实该症状并非由窦性心动过缓引起（3）非必须应用的药物引起的症状性心动过缓ECG:DDD起搏模式，起搏频率60次/分，呈心房起搏/心室感知
病例讨论
几乎所有类型的心律失常都在接受肿瘤靶向治疗的癌症患者中均被报道过，然而与快速型心律失常相比，该类患者缓慢性心律失常较少发生，也很少危及生命。研究证实靶向药物相关心动过缓最常见于酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)[1]。几乎所有服用克唑替尼患者的心率平均下降25次/分，其中在未服用β受体阻滞剂的患者中也有40%发生心动过缓[2]。在服用艾克替尼或色瑞替尼的患者中心动过缓的发生率也分别为5.1–20%，3%[1]。此外，伊布替尼、索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼等也均有缓慢性心律失常个别病例报告[3]。目前对于不同TKIs致缓慢型心律失常的确切机制尚未明确。伊布替尼最常见的心脏毒性是室上性和室性心律失常，缓慢性心律失常是极其罕见的。有研究表明伊布替尼导致心脏传导障碍发生率约为0.11%。本病例系因服用伊布替尼导致严重窦性心动过缓最终植入永久起搏器的国内首例报告。查阅文献国外也仅有1例类似报告，但该患者曾接受有心脏毒性R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)化疗病史[4]。本病例未接受传统化疗药物治疗，故排除其他心毒性化疗药物导致心动过缓的可能性。此外，停用伊布替尼后患者心率增加，进一步证实了我们的诊断。因此，在接受伊布鲁替尼治疗患者中，临床医生有必要进行详细的体格检查和心电图检查，以便尽早发现此类心律失常。当发生无症状窦性心动过缓时，不需要停药；当心电图异常时可考虑停药；有症状的窦性心动过缓(疲劳、头晕、眩晕、晕厥)则需要减少剂量或永久停药，必须时需转到心脏病专家进行详细的诊断和治疗；当停药或药物干预后没有恢复，或在无法采用替代化疗方案的情况下，永久性起搏器植入则应该考虑。参考文献，下拉滑看
[1]BuzaV,RajagopalanB,CurtisAB.CancerTreatment-InducedArrhythmias:FocusonChemotherapyandTargetedTherapies.Circulation.Arrhythmiaandelectrophysiology;10.
[2]NickelAC,PatelA,SabaNFetal.IncidenceofCancerTreatment-InducedArrhythmiaAssociatedWithNovelTargetedChemotherapeuticAgents.JournaloftheAmericanHeartAssociation;7:e.
[3]MinoiaC,GiannoccaroM,IacobazziAetal.Antineoplasticdrug-inducedbradyarrhythmias.Expertopinionondrugsafety;11:-.
[4]MathurK,SainiA,EllenbogenKA,ShepardRK.ProfoundSinoatrialArrestAssociatedwithIbrutinib.Casereportsinoncologicalmedicine;:.
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本文编辑：佚名
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